甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017版）

2018-03-02 07:34中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会CATO

中国肿瘤临床 2018年1期

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）

甲状腺癌的临床发病率近年来逐年上升，其风险评估和临床管理方法也随之发生变化并不断完善。国内不同医疗机构在甲状腺癌的临床诊疗模式和疾病管理存在较大差异，尤其是甲状腺癌血清标志物的临床应用方面。针对于此，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会组织编写《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》，旨在帮助和推进各相关临床机构及专业人员在甲状腺癌临床诊疗和长期管理方面的规范化建设，合理应用甲状腺癌血清标志物，科学辅助甲状腺癌术前、术后的临床诊断和评估。本专家共识就甲状腺癌血清标志物检测共提出14条推荐条款，鉴于目前国内外可供参考的资料尤其是前瞻性资料有限，疏漏在所难免，也希望专业人士多提宝贵意见，以便今后定期修订（推荐分级见表1，推荐条款见表2）。

1 分化型甲状腺癌（DTC）

1.1 DTC术前血清学检测评估

推荐1：所有考虑行手术治疗的甲状腺肿瘤患者，术前均应检测甲状腺功能且包括血清TSH水平（推荐等级：A）

需采取手术治疗的甲状腺肿瘤患者均应检测甲状腺功能包括血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。评估甲状腺功能有助于帮助外科及麻醉医生判断患者行手术治疗的安全性，术前甲状腺功能的检测应该作为常规检查。对于甲状腺功能不合格的患者，应酌情进行内科治疗，将甲状腺功能调整至可手术的范围内。有研究显示［1］，甲状腺肿瘤患者如TSH水平低于正常，其结节为恶性的比例低于TSH水平正常或升高者。因此，TSH水平在一定程度上对于恶性肿瘤的评估有参考意义，建议常规检测。

推荐2：Tg不推荐用于甲状腺肿瘤良恶性的诊断鉴别（推荐等级：E）

Tg是甲状腺产生的特异性蛋白，由甲状腺滤泡上皮细胞分泌。多种甲状腺疾病均可引起血清Tg水平升高，包括DTC、甲状腺肿、甲状腺炎症或损伤、甲状腺功能亢进等，目前检测试剂无法区分“正常组织源性”和“肿瘤源性”的Tg，因此血清Tg不能鉴别甲状腺肿瘤的良恶性［2-4］。关于术前血清Tg检测对甲状腺癌诊断及预后影响的价值有待更多研究。

推荐3：Tg与TgAb可作为甲状腺癌术前常规检测，且建议两者同时检测作为初始临床状态及血清学指标基线的评估（推荐等级：A）

术前血清Tg高水平可预测其在术后监测中具有更好的敏感度，术前Tg和TgAb基线值检测，理论上能够评价Tg和TgAb在术后评估中的可靠性。Trim⁃boli等［5］针对甲状腺结节血清Tg水平进行大样本分析，认为术前血清Tg水平可以作为甲状腺癌初始临床状态评估的指标，应作为术前常规检测。专家组建议同时检测Tg与TgAb作为初始临床状态及血清学指标基线评估。

1.2 DTC术前淋巴结细针穿刺洗脱液中标志物检测

推荐4：DTC术前颈部检查发现可疑转移淋巴结，FNA洗脱液中Tg值测定可作为辅助方法选择性用于转移性淋巴结的判定（推荐等级：B）

DTC常见颈部淋巴结转移，超声影像、CT是评估颈部淋巴结转移的常用方法，但仍有其局限性。部分影像检查不明确的可疑转移淋巴结，可使用超声引导下细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）病理学诊断和（或）洗脱液Tg值测定辅助诊断［6-7］。如淋巴结细胞学评估证据不足或细胞学诊断与影像学表现不一致时，洗脱液Tg具有一定的检测价值。研究显示FNA联合洗脱液Tg检测的敏感度、特异性及准确率分别为87.0%、100%和92.2%［8-10］。因此使用细针穿刺洗脱液中Tg值测定可作为辅助手段用于淋巴结转移灶的确定。但Tg洗脱液检测也可能会出现少数假阳性，尤其是在甲状腺仍存在的情况下检测中央区淋巴结［11-12］。

生理盐水中不含Tg且临床最常用，因此建议采用生理盐水进行穿刺针冲洗形成洗脱液。研究显示，在血清分离管（促凝管）和肝素抗凝管中FNA-Tg水平较普通血清管中有明显的下降，因此在采集FNA穿刺洗脱液时，推荐使用普通血清管。淋巴结FNA-Tg检测试剂与血清Tg检测试剂要求一致，同时使用灵敏度高的试剂，以保证检测到洗脱液中很少量的Tg。

1.3 DTC术后评估、随访中血清学检测

推荐5：DTC全甲状腺切除术后应常规检测Tg与TgAb，且选择同一厂商的Tg和TgAb检测试剂，建议连续检测用于持续评估术后复发风险及治疗反应（推荐等级：A）

血清Tg在全甲状腺切除后（特别在放射性碘清甲治疗后）可成为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，其水平高低与患者体内DTC瘤负荷存在正相关，可作为评估肿瘤复发转移的临床标志物。但血清学Tg检测受到体内TgAb水平的影响，不同临床研究人群和检测方法显示可有25%～30%的DTC患者首诊时发现TgAb阳性［13］。为实现精准评估，在检测患者血清Tg的同时应常规检测TgAb。首次检测时间一般应在术后或清甲后3～4周，专家组建议连续检测Tg与TgAb，通过其变化趋势评估肿瘤术后复发风险及治疗反应。

DTC治疗反应分类包括：1）良好反应：无疾病相关证据，包括无临床、生化指标，或结构相关证据；2）生化不完全反应：血清Tg或TgAb持续性升高，而缺乏局部病灶存在的证据；3）结构不完全反应：持续性或新发的局部/远处转移灶；4）不确定反应：非特异性生化或结构异常，无法确认良恶性病变。患者可有稳定的或降低的TgAb值，而无确定病灶存在的相关证据。

DTC的复发风险和疾病相关死亡率会在疾病临床病程和治疗反应的作用下随时改变，因此初始的复发风险分层不能始终不变，而应在随访过程中持续修正［14］。全甲状腺切除术后动态危险分层汇总总结见表3，4［15］。

推荐6：DTC行腺叶切除术后，非刺激下Tg与TgAb检测可作为治疗反应评估基线值，Tg水平持续增高则需进一步检查明确是否存在复发转移（推荐等级：B）

DTC行腺叶切除术后，精确评估治疗反应的血清Tg水平截断值尚无明确定义。但根据目前可获得的数据，术后1个月行非刺激下血清Tg检测，可作为Tg长期随访及动态风险评估的基线值［16-17］。非刺激下血清Tg水平持续增高的患者，多存在临床可见的病灶，建议进一步行影像学检查以明确病灶［18］；稳定或下降的非刺激下血清Tg值是“无病状态”很好的预测指标，其预测准确率可达到80%以上［19］。DTC腺叶切除术后动态危险分层汇总总结见表5［15］。

表3 DTC患者全甲状腺切除和清甲后的动态风险分层［15］

表4 DTC患者仅行全甲状腺切除后的动态风险分层［15］

表5 DTC患者仅行甲状腺腺叶切除术后的动态风险分层［15］

随着Tg检测试剂的迭代更新［20］，高敏Tg（功能灵敏度＜0.1 ng/mL）检测灵敏度、低浓度范围敏感度和精密度获得了很大的提升。高敏Tg或使“TSH刺激后的Tg水平”不再常规用于DTC全切术后“良好反应”的评估。TSH抑制治疗下Tg水平检测，即足以有效监测术后疾病缓解状态［16］。

推荐7：术后持续监测血清Tg与TgAb，对动态风险分层进行持续评估，指导DTC随访方案及治疗决策的调整（推荐等级：A）

DTC全甲状腺切除术后，多数患者术后1个月Tg浓度达到最低点［20-21］。作为术后早期评价指标及重要的预测因子，血清Tg和TgAb值可用于指导临床治疗方案选择。主要指导方案如下：

1）良好反应：应降低随访强度和频率，放宽TSH抑制治疗目标（正常下限～2.0 mU/L）。全甲状腺切除术后：低危患者：术后刺激或抑制Tg＜1 ng/mL，预后可靠。中危患者：术后Tg＜1 ng/mL，预后可靠，但不排除微转移灶存在。低危和中危患者全甲状腺切除术后未行碘治疗，非刺激下术后Tg＜1 ng/mL，提示治疗良好反应，复发风险＜1%［22］。

2）生化不完全反应：若Tg值稳定或逐渐降低，大多可在持续TSH抑制治疗（0.1 mU/L～正常下限）的前提下继续观察，不推荐立即行探查/预防性手术或碘治疗，若Tg或TgAb不断升高，则与复发风险密切相关，应考虑增加随访频率，进行其他检查或给予可能的其他治疗。全甲状腺切除术后，当抑制或刺激下Tg处于5～10 ng/mL［23-26］，提示治疗后碘扫描发现并确认局部或远处转移灶的概率增高。术后Tg＞10 ng/mL很可能需要其他评估以及治疗。但必须引起注意的是，一旦肿瘤发生去分化或失分化（dedifferentiated），Tg也可很低或检测不到。

3）结构不完全反应：全甲状腺切除术后Tg＞10～30 ng/mL，影像学检查显示疾病持续存在或复发，多发生在初始清甲治疗失败，局部或远处转移的患者。结构不完全反应可导致死亡率增加［27-28］，因此建议多学科联合诊治。

4）不确定反应：TSH抑制治疗目标略放宽（正常下限～1.0 mU/L），可通过影像检查、血清Tg/TgAb检查的检测结果重新进行治疗反应分类评估。影像学及血清Tg/TgAb的初始检查周期为1～2次/年，如病情稳定可适当延长检测周期。

推荐8：TgAb阳性的DTC患者，通过检测血清Tg及TgAb水平的变化趋势，来持续评估DTC患者术后的疾病状态（推荐等级：C）

免疫学检测TgAb阳性常指血清TgAb值大于人群正常参考范围的上限。但针对DTC术后患者，有学者认为选择TgAb检测下限作为TgAb干扰的阳性截断值更为合适［29-30］。术前TgAb阳性的DTC患者在随访过程中必须进行TgAb水平监测。TgAb作为替代指标，其趋势比数值更为重要。血清TgAb水平持续下降提示该患者疾病缓解。与此相反，血清TgAb水平持续上升应怀疑可能疾病复发。血清TgAb水平持续不变被视为无法确定。DTC全甲状腺切除术后TgAb阳性患者的随访建议见图1［30］。

图1 抗甲状腺抗体阳性的分化型甲状腺癌患者的治疗和随访流程图

2 甲状腺髓样癌（MTC）

2.1 MTC术前血清学检测评估

推荐9：怀疑甲状腺恶性肿瘤的患者，术前应常规检测血清Ctn对MTC进行鉴别筛查，Ctn升高或考虑MTC的患者应同时检测CEA（推荐等级：B）

一系列前瞻性非随机研究已经对Ctn的使用价值进行了评估，证明常规血清Ctn筛查可以发现早期的C细胞增生和MTC，从而提高MTC的检出率及总体生存率［31-35］。美国ATA对于筛查持中立态度［28］，但仍然认可Ctn筛查在部分亚组患者中有重要价值。本共识建议对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤，术前常规行Ctn检测。

专家组同时建议如临床考虑MTC，血清Ctn和CEA基础值应同时检测。值得注意的是，少部分MTC的患者血清Ctn值可在正常范围内，且有部分晚期MTC患者可表现为血清CEA明显升高而Ctn相对降低，有学者认为部分低分化的MTC也可表现出血清Ctn和CEA水平正常或同时降低的现象［36］。因此，临床医生对于MTC的判定评估在参考血清Ctn和CEA的同时，还应充分考虑临床及病理结果分析。

推荐10：升高的血清Ctn值可反映患者体内MTC瘤负荷水平，作为指导MTC临床评估的有力依据（推荐等级：A）

MTC恶性程度较高，淋巴结转移及远处转移更为常见，MTC原发和转移灶的瘤负荷共同决定血清Ctn的水平，常呈正相关。临床医师可通过血清Ctn水平高低对MTC进行临床评估。有研究表明，当血清Ctn值＞20 pg/mL时，淋巴结转移风险增加，血清Ctn值＞500 pg/mL时，远处转移的可能性增加［37］。术前血清Ctn值＜10 pg/mL的患者行完整的淋巴结清扫可达到“生化治愈”，其术后10年生存率为97.7%［38］。

推荐11：确诊MTC的患者多应行全甲状腺切除，并参考影像学及血清Ctn值对颈部淋巴结转移和清扫范围进行初步判断（推荐等级：B）

MTC淋巴结转移率高，约70%～90%，其淋巴结转移行为与原发肿瘤灶的大小和位置相关［39-40］。初期甲状腺切除时需要进行必要的淋巴结清除，可依据MTC原发灶的位置和大小、血清Ctn值的结果，对颈部淋巴结转移概率进行综合评估。影像技术是评估淋巴结是否存在转移的常规手段，术前血清Ctn值也能有效辅助判断淋巴结转移范围。研究显示［41-42］，当血清Ctn值分别＞50、200、500 pg/mL时，一般代表可疑淋巴结转移至同侧中央区和同侧侧颈区、对侧中央区、对侧侧颈区以及上纵隔区。

推荐12：对于HMTC家系突变基因携带者，从婴幼儿即可定期进行血清Ctn监测，有利于早期发现病情变化并根据患者情况酌情考虑是否行手术治疗（推荐等级：B）

目前，国内外指南均对遗传性甲状腺髓样癌（he⁃reditary MTC，HMTC）家系突变基因携带者推荐行预防性全甲状腺切除术［43］。受观念所限，国内患者家属多不接受预防性手术，但临床医生应充分告知病情之严重，并采取密切影像学监视以及随访Ctn变化。原则上，对于年龄＞5周岁的无症状的多发性内分泌腺瘤2A型和家族性MTC患者，以及1周岁以上的无症状的多发性内分泌腺瘤2B型患者，若血清基础Ctn值＞40 pg/mL，需采取彻底的手术治疗。对血清Ctn＜30 pg/mL，携有RET突变基因的青少年HMTC患者，宜采取预防性甲状腺切除术。对血清Ctn高于界值（10 pg/mL）者宜密切随访，也可考虑进行预防性甲状腺切除术［44-45］。

2.2 MTC术中血清学检测

推荐13：对于MTC患者，不建议在术中进行血清Ctn及CEA的检测来判断手术切除的彻底性（推荐等级：F）

Ctn与甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同参与体内钙的调节，维持钙代谢的稳定。Ctn半衰期＞1 h，主要在肾脏降解和排出。但其前体血清降钙素原在人体内的半衰期约为20～24 h，稳定性好，可持续形成降钙素。对于术前Ctn高的患者，术中切除肿瘤后其Ctn水平不能即刻反映手术切除的彻底性。同样，血清中的CEA主要通过Kupffer细胞和肝细胞进行清除，其半衰期为1～7 d，但依赖肝脏功能，在胆汁淤积及肝细胞疾病时，血清CEA半衰期延长。因此，不建议术中切除肿瘤后常规检测血清Ctn及CEA水平。

2.3 血清学辅助MTC术后管理

推荐14：Ctn及CEA可作为MTC术后管理、预后预测的重要监测指标（推荐等级：A）

MTC患者术后可应用血清Ctn检测来评估手术疗效，术后血清Ctn的正常化通常提示转归较好。有研究显示甲状腺组织完全切除后，血清Ctn值甚至应该低于检测下限［46］。考虑到Ctn半衰期及代谢等因素，一般建议术后Ctn最低值检测的最佳时间为术后3个月［47］。但考虑到不同患者的瘤负荷不同，可将术后血清Ctn和CEA检测的时间分为1周、1个月、3个月和半年，如低于检测下限或在正常参考范围内，则采取定期术后复查，初始复查周期为半年，如病情稳定则逐渐延长至1次/年。

一项MTC术后长期观察随访的研究发现［48］，术后血清Ctn值＜10 pg/mL，其3年和5年的生存率分别为94%和90%；而术后血清Ctn值＞10 pg/mL，则分别降至78%和61%。行全甲状腺切除术后，如患者术后基础血清Ctn值异常，即便血清Ctn值＜150 pg/mL，也存在淋巴结或病灶的残留或者复发风险。因此专家组建议MTC术后血清Ctn升高（但Ctn值＜150 pg/mL），应至少辅以颈部超声影像检查，如检查结果阴性则每半年监测Ctn、CEA及颈部超声影像。如术后血清Ctn值＞150 pg/mL，建议进行颈部超声影像、胸腹部CT/MRI及全身骨检查，必要时行PET/CT检查以便早期发现病灶。

3 展望

1）甲状腺癌实验室诊断新方法，新标志物的持续探寻：希望有更多的分子标志物用于甲状腺癌的诊断、预后评估以及治疗靶点确认。

2）非全甲状腺切除患者如何用Tg进行治疗反应评估：对于未行全甲状腺切除的患者，其血清Tg水平受影响较大，不能完全依靠血清Tg进行治疗反应评估，希望有新的标志物或新的方法能用于非全切患者的随访。

3）MTC靶向药物治疗中，血清Ctn在疗效判断中的价值探寻：部分药物治疗后，MTC患者血清Ctn水平大幅降低，但其下降幅度与肿瘤大小变化及消退无明显的相关性，应用血清Ctn作为药物疗效判断的可靠指标有待进一步研究。

4）甲状腺癌血清标志物最佳临床截断值的探寻，以获得最优的临床特异性和敏感度：随着检测方法学不断进步，试剂的准确性随之不断提升，今后需要更多研究获得最优的检测截断值应用于临床，从而提高对肿瘤状态评估、肿瘤复发的预测价值。

参加共识撰写的专家

编写组组长：

高明天津医科大学肿瘤医院

副组长：

葛明华浙江省肿瘤医院

嵇庆海复旦大学附属肿瘤医院

程若川昆明医科大学附属第一医院

陆汉魁上海交通大学附属第六人民医院

关海霞中国医科大学附属第一医院

编写组成员：（按姓名首字母顺序排列）

崔巍高力高再荣郭林郭朱明

黄韬黄晓明林岩松刘勤江倪鑫

秦建武任丽单忠艳孙辉王旭东

徐震纲于洋张彬赵代伟郑向前

郑颖朱精强

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