牛初乳对复发性上呼吸道感染或腹泻患儿的影响研究

王娟，蒋智勇，褚丹叶，蒋园园

初乳指母体分娩后1～2 d乳房分泌的乳汁，其体积、外观和成分与后期分泌的乳汁不同［1］。初乳产量低，但富含免疫成分〔如分泌型免疫球蛋白A（IgA）〕、乳铁蛋白、白细胞以及生长因子（如表皮生长因子）［2］，乳糖浓度相对较低，主要是防止婴儿感染并增强其免疫功能。初乳中的钠、氯和镁浓度较常乳高，而钾和钙浓度较常乳低。牛初乳（bovine colostrum，BC）指母牛分娩小牛后不久分泌的牛奶，含有丰富的免疫球蛋白，可以保护刚出生小牛的胃肠道和呼吸道［3］，与人初乳成分相似。研究显示，母牛在超免疫状态下的牛初乳富含特异性的免疫球蛋白G（IgG）［4］；与常规抗菌剂相比，牛初乳具有不破坏肠道菌群平衡、不会导致新的耐抗生素菌株产生等优势［5］。牛初乳在液体状态时可直接饮用，也可将其含有的免疫球蛋白纯化、分馏并浓缩成固体食用。

目前，胃肠道以及呼吸道疾病频繁发作已成为影响公众健康的主要问题之一。在发展中国家，呼吸系统疾病和胃肠道疾病的发病率和病死率均较高，其中急性上呼吸道感染是儿童常见呼吸系统疾病，主要是因小儿免疫生理功能不全所致，且5岁以下急性上呼吸道感染患儿的病死率高达20%。大部分急性呼吸道感染是由病毒引起，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒及副流感病毒等［6］。有研究显示，5岁以下儿童腹泻病死率较高，且约20%的儿童存在反复腹泻症状［5］。目前，关于牛初乳治疗儿童复发性感染性疾病的临床研究报道较少，本研究旨在探讨牛初乳对复发性呼吸道感染或腹泻患儿的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）近6个月内发生呼吸道感染＞6次患儿；（2）近6个月内腹泻（无需住院治疗）次数＞6次或因腹泻入院治疗＞2次患儿；（3）营养良好患儿；（4）年龄1～6岁。排除标准：（1）先天性呼吸系统和胃肠道异常患儿；（2）曾服用免疫补充剂、免疫调节剂、免疫抑制剂以及皮质类固醇患儿；（3）合并乳糖不耐症患儿；（4）合并慢性和/或严重疾病、原发性免疫缺陷患儿；（5）近期接种过流感疫苗患儿。

1.2 一般资料 选取2016年1月—2017年6月张家港市第六人民医院儿科确诊的复发性上呼吸道感染患儿202例，腹泻患儿98例。采用随机数字表法将复发性上呼吸道感染患儿随机分为A1组和B1组，每组101例。A1组患儿中男52例，女49例；平均年龄（3.7±2.0）岁。B1组患儿中男51例，女50例；平均年龄（3.6±2.4）岁。A1组和B1组患儿性别（χ2=0.020）、年龄（t=0.384）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。采用随机数字表法将腹泻患儿分为A2组和B2组，每组49例。A2组患儿中男25例，女24例；平均年龄（3.1±2.1）岁。B2组患儿中男24例，女25例；平均年龄（3.7±2.2）岁。A2组和B2组患儿性别（χ2=0.041）、年龄（t=-1.424）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患儿家长签署知情同意书，本研究经张家港市第六人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.3 方法 A1组和B1组患儿在对症治疗基础上给予牛初乳（英国ImmuGuard公司生产），A2组和B2组患儿在对症治疗基础上给予普通牛乳（英国ImmuGuard公司生产），具体如下：将3 g粉末状牛初乳或普通牛乳加入50 ml 40～60 ℃水中，搅拌直至完全溶解，饭前30 min空腹饮用，其中＜2岁患儿牛初乳或普通牛乳用量为3 g/d，2～6岁患儿牛初乳或普通牛乳用量为6 g/d。4组患儿均连续干预4周并随访6个月，随访期间每4周电话随访1次。

1.4 观察指标 根据患儿家长回忆及电子病历查询结果，记录A1组和B1组患儿干预前、干预8周、干预24周呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数及A2组和B2患儿腹泻次数、入院治疗次数，并记录4组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料采用双因素重复测量方差分析；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A1与B1组患儿呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数比较 时间与方法在呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数上存在交互作用（P＜0.05）；时间、方法在呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数上主效应显著（P＜0.05）。A1组患儿干预8周、24周呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数少于B1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A1组与B1组患儿干预8周、24周呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数少于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 A2组与B2组患儿腹泻次数、入院治疗次数比较 时间与方法在腹泻次数、入院治疗次数上存在交互作用（P＜0.05）；时间、方法在腹泻次数、入院治疗次数上主效应显著（P＜0.05）。A2组患儿干预8周、24周腹泻次数、入院治疗次数少于B2组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A2组和B2组患儿干预8周、24周腹泻次数及入院治疗次数少于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 不良反应 治疗期间A1组和A2组患儿出现皮疹4例、腹泻2例、瘙痒1例，但耐受性良好；B1组和B2组患儿出现皮疹1例、瘙痒1例、腹泻1例。4组患儿出现的不良反应均较轻微。

3 讨论

小儿呼吸道感染和胃肠道感染是临床常见疾病，其发病率高、病死率高。世界卫生组织（WHO）曾对5岁以下儿童死因进行分析，结果显示肺炎、腹泻、疟疾和麻疹为死亡的主要疾病［7］。有研究显示，2008年约有8 795万例5岁以下儿童死亡，其中死于传染性疾病儿童占68%，主要病因为肺炎（占18%）、腹泻（占15%）和疟疾（占8%）［8］。因此，反复发作性呼吸道感染及腹泻患儿进行及时诊断和治疗至关重要。

表2 A2组与B2组患儿腹泻次数、入院治疗次数比较（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

表2 A2组与B2组患儿腹泻次数、入院治疗次数比较（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

注：与A2组比较，aP＜0.05；与干预前比较，bP＜0.05

组别 例数腹泻次数 入院治疗次数干预前 干预8周 干预24周 干预前 干预8周 干预24周A2组 49 7.2±0.1 4.3±0.2b 1.4±0.1b 4.1±0.1 2.1±0.1b 0.7±0.1b B2组 49 7.2±0.1 5.4±0.2ab 3.5±0.1ab 4.1±0.1 3.8±0.1ab 2.4±0.1ab F值 F时间=3.306，F组间=3.257，F交互=3.551 F时间=3.295，F组间=3.378，F交互=3.616 P值 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001

初乳富含营养物质、抗体以及生长因子，其中蛋白质含量是正常乳汁的5倍，其中乳清蛋白质含量最高［9］。初乳中富含的抗菌成分（如乳铁蛋白）、溶菌酶、乳过氧化物酶以及免疫球蛋白为新生儿提供被动免疫。富含免疫球蛋白的牛初乳（尤其是超免疫状态下产生的牛初乳）已用于预防、治疗婴儿以及免疫力低下成年人感染。目前用于儿童预防感染的物质十分有限，因此了解牛初乳对预防儿童感染具有重要意义。

有研究结果显示，摄取初乳的儿童3～6岁期间呼吸道感染发生率较低，疾病发作时发热持续时间较短［9］。一项随机对照双盲试验中，174名健康受试者随机接受牛初乳或安慰剂（乳清蛋白），结果显示，7周内服用牛初乳者呼吸道感染次数明显少于对照组［10］。此外，印度一项研究对551例复发性呼吸道感染患儿采用牛初乳（3 g/d）连续治疗3个月，结果显示，治疗期间患儿呼吸道感染发作次数明显减少，且治疗4、8、12周呼吸道感染发作次数依次降低［11］。本研究结果显示，时间与方法在呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数上存在交互作用，时间、方法在呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数上主效应显著，A1组患儿干预8周、24周呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数少于B1组，A1组和B1组患儿干预8周、24周呼吸道感染次数、其他感染次数及入院治疗次数少于干预前，提示牛初乳能有效减少复发性上呼吸道感染患儿呼吸道感染次数及入院治疗次数，与上述研究结果一致；分析其原因可能与牛初乳中含有乳铁蛋白、生物活性肽等营养物质和具有广谱抗菌作用有关。

表1 A1与B1组患儿呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数比较（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

表1 A1与B1组患儿呼吸道感染次数、其他感染次数、入院治疗次数比较（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

注：与A1组比较，aP＜0.05；与干预前比较，bP＜0.05

呼吸道感染次数 其他感染次数 入院治疗次数干预前 干预8周 干预24周 干预前 干预8周 干预24周 干预前 干预8周 干预24周A1 组 101 7.2±0.1 5.4±0.2b 2.2±0.1b 5.2±0.2 3.5±0.1b 1.2±0.1b 4.4±0.2 2.5±0.2b 1.4±0.1b B1 组 101 7.2±0.1 6.5±0.2ab 4.3±0.1ab 5.2±0.2 4.1±0.1ab 3.0±0.1ab 4.3±0.2 3.8±0.2ab 2.6±0.2ab F值 F时间=3.271，F组间=3.218，F交互=3.470 F时间=3.562，F组间=3.244，F交互=3.178 F时间=3.355，F组间=3.290，F交互=3.386 P值 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001组别 例数

一项安慰剂对照研究纳入30例产志贺毒素大肠杆菌所致腹泻患儿，试验组患儿服用牛初乳，结果显示，试验组患儿大便次数少于对照组，提示牛初乳可有效减少产志贺毒素大肠杆菌所致腹泻患儿的大便次数［12］。印度一项研究结果显示，接受12周牛初乳治疗患儿腹泻发作次数明显减少［11］。另一项研究对有急性轮状病毒腹泻患儿连续3个月每日补充100 mg牛乳铁蛋白，结果显示，患儿感染轮状病毒的发病率无改变，但患儿发病期间呕吐、腹泻发作频率减少，持续时间缩短［13］。本研究结果显示，时间与方法在腹泻次数、入院治疗次数上存在交互作用，时间、方法在腹泻次数、入院治疗次数上主效应显著，A2组患儿干预8周、24周腹泻次数、入院治疗次数少于B2组，A2组和B2组患儿干预8周、24周患儿腹泻次数与入院治疗次数少于干预前，提示牛初乳可有效减少复发性腹泻患儿腹泻及入院治疗次数；分析其原因可能是牛初乳中乳铁蛋白可改善机体内环境，维持肠道菌群平衡，同时乳铁蛋白可附着于白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞表面，增强巨噬细胞吞噬作用和杀伤能力，从而促进细胞免疫。但另一项研究结果表明，牛初乳对腹泻无影响，但可促进儿童成长且降低贾第鞭毛虫病发生率［14］。本研究结果还显示，所有患儿的不良反应较轻微且很快恢复正常，A1组和A2组患儿对牛初乳均有良好耐受性。

综上所述，牛初乳可有效减少复发性上呼吸道患儿呼吸道感染、腹泻及入院治疗次数，且患儿耐受性良好。但本研究大部分数据来自患儿家长回忆，可能存在信息偏倚及选择偏倚，且牛初乳最佳使用剂量尚未统一，故牛初乳治疗复发性呼吸道感染或腹泻患儿的最佳用量及临床疗效仍需要进一步研究探讨。