继续探寻生理性起搏

刘宇博 综述 栾颖,2 审校

(1.哈尔滨医科大学研究生院，黑龙江哈尔滨150000；2.哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科，黑龙江哈尔滨150000)

随着人口老龄化，全球心脏传导系统疾病的发病率和患病率继续增加。接受永久性心脏起搏器的患者人数及其平均年龄在过去几十年中均有所增加。缓慢性心律失常的唯一有效治疗是心脏起搏。

尽管几十年的技术进步，最佳起搏部位和起搏模式仍存在争论。虽然早期单心室起搏提供足够的心率支持，但其非生理性所导致的不利的血流动力学效应被快速识别。生理性起搏的目标是提供模拟或完全恢复正常房室激动的起搏策略。尽管双腔起搏器(DDD/DDDR)能够维持房室同步，但就心室激动顺序而言，很显然是非生理性的，可引起左束支传导阻滞(left bundle branch block,LBBB)。大型随机对照试验表明，在死亡率、心力衰竭(heart failure,HF)和心房颤动(atrial fibrillation,Af)进展方面未能显示DDD/DDDR起搏对单心室右室心尖部(right ventricular apical，RVA)起搏的优越性。模式选择试验的回顾性分析显示，HF和Af住院的风险随着心室起搏(ventricular pacing,VP)百分比负荷的累积而显著增加[1]。右心室起搏增加HF和Af风险的潜在机制尚未完全了解，值得注意的是，并非所有右心室起搏患者均有不良后果，这些不利影响似乎取决于右心室起搏的负荷百分比,现讨论生理性起搏的策略。

1 保守的生理性起搏策略：减少VP

目前的临床指南强烈建议：对于因窦房结功能障碍植入起搏器以及接受埋藏式心律转复除颤器植入术并保留房室传导的患者尽可能减少右心室起搏的比例。在大多数窦房结功能障碍的患者中，房室传导被保留，心室激动顺序可以认为是“生理性的”。因此，对于这些患者来说生理性起搏策略在理论上是简单的，利用自身的激动以免去脉冲发生器工作，从而避免有害的RVA起搏。因此在VP的百分比下降方面，研发了具有积极成果的专用算法，获得了非常有前景的结果：研究表明VP组的Af发生率降低。虽然VP缩减算法可以提高设备寿命，但其中的一个问题是这些算法可能会导致非生理房室延迟，并且可能会导致心律失常。延长的PR间期已经显示增加Af和全因死亡率的风险[1-3]，还可导致不良的血流动力学效应，如左室充盈期缩短、左心房压升高、心房对左心室充盈的减少和二尖瓣反流，并且可能引发自主神经反射，引起交感神经紧张和起搏器综合征的症状；因此得出结论，在房室传导功能完全正常的患者中寻求降低VP比率，尽量维持自身激动似乎是合乎逻辑和恰当的，但其所并存的情况，如PR间期延长、间歇性房室传导阻滞等，可能会带来相应的问题，因此在这些患者中生理性起搏的方案尚待解决。

2 RVA起搏的替代策略

尽管在窦房结功能障碍患者中可以避免不必要的右心室起搏，但对VP的需求尤其是对于房室传导阻滞患者，亟待寻找可替代的更生理的起搏部位，以期避免RVA起搏的不利影响。急性血流动力学研究已经表明，在左心室功能正常的患者中，右心室起搏部位的个体优化可以保护心脏功能。理论上，靠近传导系统的起搏可能使QRS间期相对变窄，并且可能与减少的左心室失同步有关。超过14项研究的荟萃分析，涉及754例RVA与非心尖部起搏的患者，提示右心室非心尖部起搏患者的射血分数较高[4-5]，这种影响主要是基于>12个月的随访和左心室功能降低的研究。最近，在一项关于RVA与右室间隔部起搏的随机研究中，包括240例左室功能正常和高度房室传导阻滞的患者，两组在2年的随访中左室射血分数均有相似的降低[6]，心力衰竭住院率、死亡率、Af负荷或血浆B型钠尿肽水平无明显差异,这就使得进一步探寻更符合生理性起搏的方法。

3 双心室起搏

主要引入以双心室起搏(biventricular pacing,BVP)形式的心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)，以纠正重度左心室收缩功能障碍患者中存在的室间、室内传导延迟，从而改善心室功能。CRT被提出来消除LBBB的有害作用并恢复更多的生理性电活动。现在已经认识到CRT需要足够的左室电传导延迟来产生心脏泵功能的改善。多中心自动除颤器植入试验与CRT的亚组分析显示，只有LBBB患者从CRT获得显著临床益处，在非LBBB患者(窄QRS波群间期)、右束支传导阻滞(right bundle-branch block,RBBB)、非特异性室内传导延迟、BVP可能无效甚至有害。QRS波群间期短的患者显示出相对均匀的心室激动，在LBBB患者中，BVP显著降低不同程度的失同步，但不能完全逆转传导障碍，不能完全恢复“生理性”心室激活。因此，似乎有很大的潜力改善再同步治疗，以尽可能获得最符合“生理性”的激动，从而改善心功能。与RVA起搏相比，尽管BVP预防了不利的左室重构，保护了左室功能，但迄今为止，虽然已有超过5年以上的随访，并没有有力证据表明有死亡率获益。

4 希氏束起搏

来自窦房结的电活动通过结间束到达房室结，希氏束源自房室结远端，走行于肌性室间隔的顶部，膜性室间隔的下方。希氏束的心房和心室部分都可用于永久性VP。从电学和血流动力学角度出发，希氏束都是进行生理性起搏的理想位置。通过保持心室正常的电活动，希氏束起搏(His-bundle pacing,HBP)能够预防心室失同步及其带来的长期不良后果。HBP有2种方式：一种是直接HBP，即将电极直接深入到希氏束，低能量仅夺获希氏束，起搏的QRS波群及ST-T与自身一致。高能量起搏除夺获希氏束外，一般还能夺获与其相邻的心室肌，此外起搏刺激-心室间期与HV间期相同；第二种是希氏束旁起搏，即电极植入希氏束的邻近部位或者希氏束的表面部位。即低能量起搏仅夺获心室肌，而高能量起搏可夺获希氏束，起搏QRS波群变窄。起搏刺激-心室间期接近于0[7]。

4.1 起搏特性

HBP的一个主要问题是在早期试验中报告的高夺获阈值。然而，使用较新的递送鞘使起搏阈值得到改善，最近报道的希氏束夺获阈值与CRT试验中获得的左心室夺获阈值相似。

4.2 房室传导阻滞

希氏束的早期研究集中在接受房室结消融的患者身上。Kronborg等[7]在85%的高度房室传导阻滞患者身上获得了成功的永久性HBP，并缩短了QRS波群间期。在最近的100例高度房室传导阻滞患者中[8]，HBP在84%的患者中是成功的(93%的房室结阻滞和76%的非房室结区阻滞)，注意其中很高比例的非房室结区阻滞患者有希氏束内阻滞。

4.3 束支阻滞

1919年由Kaufman和Rothberger首先提出His-bundle功能纵向分离概念。他们认为，希浦系统的正常传导是通过右心室与左心室浦肯野心肌交界处这一特定的房室连接开始的。Narula[9]报道，BBB模式或电轴偏差可能是由于希氏束内损伤引起。他还表明，在一项25例患者的研究中，在希氏束稍远端的位点进行临时起搏可以纠正LBBB。Vijayaraman等[10]报道了在82%接受永久性起搏器植入的患者中，永久性HBP能够纠正束支以下的阻滞。在最近的一项研究中，Lustgarten等[11]报道，在29例(72%)伴有心肌病(缺血性13例、非缺血性16例)和束支阻滞(LBBB 28例、非典型RBBB 1例)的患者中，21例患者行HBP显著缩小了QRS波群间期。

4.4 血流动力学

虽然RVA起搏的有害作用是完全确定的，但现有的数据不足以支持永久性HBP的有益效果。与RVA起搏相比，HBP在小型研究中已显示可显著改善患者运动耐量、纽约心功能分级(New York Heart Association,NYHA)、左室射血分数和二尖瓣及三尖瓣反流[7,12]。在最近的一项病例对照研究中，Sharma等[13]报告显示，在超过两年随访期间，患者的VP比例>40%，HBP与RVA相比，HF住院率显著降低(2%∶15%，P=0.02)。目前尚无任何长期的随机对照研究来评估临床结果和死亡率，从而比较HBP和RVA起搏。

4.5 CRT

虽然BVP在60%～70%的严重左室功能障碍和QRS波群延长的患者中有效，但尚未显示在30%～40%的患者(无应答者)中改善结果。患病的希浦组织中的功能分离和HBP在慢性束支传导阻滞患者中缩短QRS波群间期的能力，已经使得多位研究者研究HBP在这些人群中的作用。Barba-Pichardo等[14]在一组难治性HF和QRS波群时限>120 ms且左心室电极放置失败的患者中，通过HBP在13例患者中，9例成功使左室再同步，从而改善左心室功能和NHYA心功能等级。

HBP有可能改善晚期HF患者的结局，传统的BVP尚未被证明是有益的。在非LBBB患者中，BVP可能无效。然而，在这些具有长PR间期(>230 ms)患者的亚组中，CRT与HF和/或死亡的累积风险降低73%相关[15]。在窄的QRS波群间期(<130 ms)和心肌病患者中，CRT并没有引起运动能力、生活质量、NYHA或左心室指数的改善[16]。

5 新的起搏选择

5.1 BVP程序设计

房室延迟优化是一个重要的概念，尝试优化左心房和左心室激动之间的时间，以获得最佳的血流动力学结果。已经提出了关于房室延迟编程的新想法。大多数LBBB患者表现出右室的“正常和生理性”激活，以及晚期左心室失同步激活。Adaptiv CRT(aCRT，Medtronic)的概念不是优化房室延迟以获得最佳，而是通过调整房室延迟使右室保持生理性激动并获得自发性右心室激动和起搏的左心室之间的融合。这是追求生理性起搏的另一个方法：尽可能多地保持生理性的电活动(右心室激动)。在对478例患者的研究[17]中，与低于50%房室同步起搏相比，超过50%房室同步起搏患者的死亡或HF住院风险显著降低(HR0.49，95%CI0.28～0.85，P=0.012)。

近来，多极左室电极可供临床应用于BVP。冠状窦分支中多极电极的使用大大增加了左心室起搏阈值的选择，避免膈刺激，并刺激大面积延迟激动的左心室。此外，与标准BVP相比，研究显示单个电极具有多个左心室刺激部位以捕获更大的可激活心肌区域[18]。最近的非随机研究[19]已经显示出，四极电极比最佳的单一左心室电极起搏位点具有更好的临床反应，进一步的前瞻性、大量的多极起搏研究正在进行中。

5.2 左心室心内膜起搏

左室心内膜起搏似乎能够提供左心室更生理性的电激动，其激动从心内膜扩散到心外膜，并且可能比心外膜刺激更不易引起心律失常。事实上，在一些患者中，左心室心外膜刺激的发生引起了多形性室性心律失常的发展，因为它逆转了左心室透壁激动顺序。此外，经心脏左心室心内膜方法允许自由选择刺激部位，可能会筛选不同的起搏位置以试图最大程度地改善心脏功能，而不会受到冠状窦解剖结构的约束。动物和HF患者的急性血流动力学研究证明，左室心内膜起搏很有前景[20-22]。

5.3 生理性心房起搏

窦性心律时，右心房和左心房几乎同时被激活，激动的扩散发生在优势通路上，例如巴赫曼束。心房内或心房间传导延迟形式的心房传导障碍，是Af发展和维持的诱发因素[22]。右心房起搏可导致显著的左心房传导延迟，进而导致左房室不同步。这可能在具有心房传导延迟的CRT患者中起重要作用，导致不适当的房室定时和对CRT的无反应。巴赫曼束起搏可能有效减缓Af[23]的进展，特别是在具有心房传导延迟基础的患者中，但尚未发现在Af的预防中有效[24]。在大型随机对照临床试验中，最佳生理性起搏部位尚未得到充分评估。

6 结论

几项临床研究的结果证实，特别是在固有房室传导正常或间歇性房室传导阻滞的患者中，需要避免不必要的RVA起搏。然而，在需要VP，特别是那些具有HF风险的患者中，应采取替代起搏方案。尽管HBP是最生理性的起搏方式，但其长期安全性和疗效仍需要通过大量临床随机试验证实。同样，在CRT的患者中，亦需要通过精心设计的研究来进一步确立新的左心室起搏方案的作用，例如多位点起搏和左室心内膜起搏。最佳的心房起搏部位，尤其是在心房传导延迟和需要CRT的患者中，仍需要进一步评估。