余江毅从湿热致瘀论治糖尿病肾脏病的经验

刘 苏 刘敬顺

（南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

糖尿病肾脏病（Diabetic kidney disease，DKD）在糖尿病患者中的发病率约为30%～50%[1]，是糖尿病最严重的慢性并发症之一，是引起终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）的首要原因，并显著增加患者早期死亡率、心血管疾病及其他严重疾病的发生风险。目前DKD的西医治疗主要包括两方面：代谢控制（强化血糖血压控制）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断，均难以有效缓解肾脏病变的进展[2]。

DKD可归属于中医“肾消”“水肿”范畴，现亦称之为“消渴肾病”。主要病机为本虚标实，本虚以肾虚为主，气阴两虚，日久不治，进展为阴阳两虚，并累及五脏；标实涵盖湿热瘀毒，贯穿疾病始终。

余江毅教授，主任医师，博士研究生导师，从事中西医结合肾脏病临床及科研工作30余年，在糖尿病肾脏病的诊疗方面积累了丰富的经验。他认为湿热致瘀是DKD肾脏纤维化的主要病机，并提出清利湿热、祛瘀扶正的观点。

1 湿热是DKD的始动因素，与现代医学炎症、微炎症相拟合

徐灵胎云：“有湿则有热，虽未必尽然，但湿邪每易化热。”湿邪为病，阳气受遏，气有余便是火，火与湿相合，即为湿热。薛生白曰“热得湿而热愈炽，湿得热而湿愈横”，故湿、热常同时存在。余教授认为，DKD湿热的病因有四：消渴病日久，脾阳不足、肾元亏虚，三焦气化不利，水湿内停，郁久化热，发为湿热。糖尿病常合并肥胖，“肥人多虚，肥人多痰”，或先天禀赋不足，素体脾虚，运化失职，痰湿内生，酿湿生热，发为湿热，湿热为病；或后天饮食不节，过食肥甘或嗜烟酗酒，助阳生热，聚湿酿痰，湿热自生。情志失调，肝气郁结，津液输布失常或肝郁犯脾，脾失健运，气郁化火，湿热内蕴。

糖尿病本身被认为是一种慢性微炎症状态。DKD的病理学研究进一步提示，肾脏局部浸润的巨噬细胞数与肾功能丢失程度及肾脏纤维化程度呈明显正相关。肾脏损伤引发的持续炎症、微炎症，诱导致炎致纤维因子持续活化并过度分泌，触发下游细胞信号传导通路，加速糖尿病肾脏病不断进展。余教授认为：湿热与DKD炎症、微炎症状态相拟合，贯穿于糖尿病肾脏病始终。（1）湿性重浊，湿热下注，气化不利，清浊不分，脂液随小便而去，出现“小便白浊如凝脂”，白蛋白尿状态是肾小球损伤的血流动力学和形态学异常的生物标志物，是慢性肾脏病的独立危险因素。现代医家多有“湿热不祛，蛋白难消”的观点。（2）湿为阴邪，耗伤阳气，使脾肾正气日衰，脾虚则中气下陷，肾虚则下元不固，易反复感染外邪。糖尿病及糖尿病肾脏病患者，免疫紊乱，易合并各种不典型感染。（3）湿热为病，三焦受累，症状复杂，不拘一格。薛生白在《湿热病篇》中言及：“湿热之证，脉无定体，或洪或缓，或伏或细，各随证见，不拘一格。”DKD晚期，肾脏排泄和代谢功能下降，导致水、电解质和酸碱平衡失调，尿毒症毒素的毒性作用及肾脏的内分泌功能障碍，导致临床症状多变。（4）湿性黏滞，湿热胶结，与糖尿病肾脏病持续微炎症状态相符合，表现为糖尿病肾脏病病程缠绵，迁延难愈。

2 瘀阻肾络符合DKD肾纤维化的病理改变

瘀血，指体内有血液停滞，包括离经之血积存体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为瘀血。瘀血既是病理产物也是致病因素，瘀血形成后，不但丧失了正常血液的濡养作用，而且阻碍了全身或局部血液的运行，导致脏腑癥积，功能失常甚至完全丧失。久病入络、久病入肾。络脉具有“内灌脏腑、外濡腠理”之功能，是气血津液输布贯通的枢纽，也是外邪入侵的重要通路和卫气营血传变的主要途径。叶天士言：“久发频发之恙，必伤及络。络乃聚血之所，久病必瘀闭”，《临证指南医案》提出“初为气结在经，久则血伤入络”，肾为先天之本，阴阳之根，络脉聚集之处，消渴病迁延日久，终将影响阴阳之根本，出现瘀阻肾络。

从形态而言，DKD主要病理改变为肾脏纤维化，包括肾小球硬化、肾小管萎缩间质纤维化、毛细血管襻融合闭塞，与癥积日久成积、有形可征、坚硬不移的特点相拟合，现代医家吕仁和[3]由此提出了“肾内微癥积”理论。从功能而言，DKD肾小球滤过功能丧失，水钠潴留，出现皮下水肿和（或）体腔积液，胃肠道瘀血等症状。而瘀阻肾络导致肾主水、肾关开阖等功能失常，故尿频量多或饮一溲一；肾失固涩，精微脂液下流，尿液混浊如脂膏；瘀血内停，三焦闭塞，气机逆乱，出现水肿顽固不愈、癃闭、关格等危症，两者症状相类似。因此，瘀阻肾络符合DKD肾纤维化的病理改变。

3 湿热致瘀是DKD肾纤维化的中心环节

朱丹溪在《丹溪心法》中提出：“血受湿热，久必凝浊。”李梴在《医学入门》同样提出“湿热致瘀”理论，“盖阳气无形，阴血有质，必湿热涩血，而后发为痈疽”。湿邪阻遏气机，气滞不行，血运涩滞，发为瘀血；热邪内郁，煎熬津血，血液浓缩，凝滞成瘀；热盛灼络，络损血溢，则尿浊夹血；湿热久羁，化燥伤阴，深入营血，血凝为瘀，湿热日久，脾肾两伤，脾不统血，肾阴亏虚，虚火伤络，迫血妄行，上述因素均可导致瘀阻肾络。

肾脏纤维化是各种原因造成肾脏损伤，触发了肾脏局部持续的炎症、微炎症反应，肾脏实质细胞（足细胞、肾小管上皮细胞）的凋亡超过了其再生能力；通过间质细胞（系膜细胞、间质成纤维细胞）的活化、肾小管上皮细胞转分化及细胞外基质沉积，对受损组织进行修复，结缔组织逐步代替正常组织，出现肾功能进行性下降。余教授认为：在糖尿病背景下，持续的炎症和微炎症与湿热相拟合，是肾脏纤维化关键的始动因素，并推动着纤维化不断进展；纤维化的本质是一种异常的、过度的自我修复，与瘀血既是致病因素又是病理结果的本质相一致。

4 清热利湿以祛瘀治疗DKD

炎症触发肾纤维化是糖尿病肾脏病的主要病理改变，是湿热致瘀的传统理论在糖尿病肾脏病变的微观体现。早期广泛抑制炎症、微炎症反应，能够更好地延缓DKD肾脏纤维化的进程，因此，余教授在糖尿病肾病辨证论治的基础上，将清利湿热药物的使用贯穿于疾病治疗的始终，并提出清热利湿以祛瘀的观点。在消渴肾病早期，肾脏病变较轻，以清利湿热为主，随着肾功能不断下降，肾脏损伤逐渐加重，酌情加用活血化瘀药物。

余教授将临床常用清热利湿药物进行归纳总结：湿热并重者加用黄柏、黄蜀葵花、藤梨根、土茯苓、积雪草、蜀羊泉；湿重于热加用苍术、藿香、佩兰；热重于湿加用蛇舌草、荔枝草、凤尾草、半枝莲；血热尿血者加用荠菜花、石韦、白茅根；血瘀尿涩者加用六月雪、马鞭草；水肿明显者加用玉米须、车前草、淡竹叶、茯苓皮、泽泻；病情较重，蛋白尿明显者加用雷公藤。

余教授尤善用黄蜀葵花，并长期致力于对黄蜀葵花、黄蜀葵花复合制剂、黄蜀葵花总黄酮及其单体成分的研究。黄蜀葵花是黄蜀葵的干燥花冠（包括雄蕊与花柱），其性凉，味甘、辛，归心、肾、膀胱经。具有清利湿热、消肿解毒之功效，现代药理研究显示黄蜀葵花含有丰富的总黄酮、总多糖及金丝桃苷，具有显著的抗炎[4]、抗氧化及血管保护作用。余教授课题组研究结果显示，黄蜀葵花总黄酮可抑制肾纤维化相关致炎致纤维因子的合成和释放，缓解大鼠体内及肾脏局部的炎症状态。在临证辨治过程中，余教授常配合黄蜀葵花15～30g，明显改善患者尿蛋白及水肿症状，延缓肾损害进展，提高患者生活质量。

5 验案举隅

陆某某，男，45岁。2016年10月21日初诊。

主诉：发现血糖升高15年，双下肢浮肿加重1月。2014年体检示糖尿病视网膜病变四期，血肌酐167µmol/L，UTP 2.74g，诊断为DKD，目前胰岛素降糖，血糖控制尚可。2016年1月起血肌酐逐步升高，双下肢浮肿，曾用“火把花根片”保肾。刻诊：面色白，乏力，小便不利，舌淡、苔黄微腻，脉弦。查体：T 36.5℃，BP 154/96mmHg，双下肢中度水肿。实验室检查：血白蛋白24.3g/L，血肌酐321.3µmol/L，24h尿蛋白定量4.037g。入院后予强化控制血糖、血压，四诊合参，中医辨病为消渴肾病。辨证为脾肾亏虚，湿热内蕴。治以补脾益肾，清利湿热。处方：

生黄芪30g，太子参15g，山萸肉15g，淮山药15g，槲寄生10g，杜仲10g，怀牛膝15g，制大黄10g，水蛭3g，黄蜀葵花30g，蜀羊泉30g，白花蛇舌草10g，半枝莲15g，六月雪30g，石韦30g，大腹皮15g，茯苓皮45g，玉米须30g，泽泻15g。14剂。

2周后患者稍感倦怠乏力，双下肢浮肿症状消失，舌淡、苔微腻，脉弦。复查血白蛋白30.7g/L，血肌酐288.7µmol/L，24h尿蛋白定量3.585g，予出院，并继予处方：生黄芪30g，太子参15g，山萸肉15g，淮山药15g，槲寄生10g，杜仲10g，怀牛膝15g，制大黄10g，水蛭10g，黄蜀葵花30g，蜀羊泉30g，白花蛇舌草10g，半枝莲15g，六月雪30g，石韦30g，茯苓皮30g，泽泻15g。

2周后来诊：患者无特殊不适主诉，双下肢无浮肿，舌淡、苔薄，脉弦。处方：生黄芪30g，太子参15g，山萸肉15g，淮山药15g，茯苓10g，槲寄生10g，杜仲10g，怀牛膝15g，制大黄5g，当归15g，丹参10g，黄蜀葵花30g，蜀羊泉30g，六月雪30g，石韦30g，白花蛇舌草30g，泽泻15g。门诊治疗半年，患者一般情况可，血肌酐波动在230µmol/L，24h尿蛋白定量3g左右。

按：本病案充分体现了余教授清利湿热，祛邪以扶正治疗糖尿病肾脏病的治疗思路。方中生黄芪、太子参、淮山药、茯苓健脾；大黄泄浊；山萸肉、槲寄生、杜仲、怀牛膝补肾；当归、丹参、水蛭活血化瘀；黄蜀葵花、蜀羊泉、六月雪、石韦、蛇舌草、半枝莲清利湿热；大腹皮、茯苓皮、泽泻、玉米须淡渗利湿。该患者治疗前肾小球滤过率已低于15mL/min·1.73m2，已处于终末期肾病（慢性肾脏病5期），余教授在辨证论治的基础上重用清利湿热药，经治疗后肾功能稳定在3b期，延缓肾损害进一步进展，结合患者病情，酌情调整用药，但清利湿热贯穿于治疗始终。

[1] BRENNEMAN J， HILL J， PULLEN S. Emerging therapeutics for the treatment of diabetic nephropathy[J].Bioorg Med Chem Lett，2016， 26（18）：4394.

[2] TITAN S M， MVIEIRA J Jr， DOMINGUEZ W V， et al.ACEI and ARB combination therapy in patients with macroalbuminuric diabetic nephropathy and low socioeconomic level：a double-blind randomized clinical trial[J].Clin Nephrol，2011，76（4）：273.

[3] 吕仁和，赵进喜，王世东.糖尿病及其并发症的临床研究[J].新中医，2001，33（3）：3.

[4] ZHOU L，AN X F， TENG S C，et al.Pretreatment with the total flavone Glycosides of Flos Abelmoschus manihotand Hyperoside Prevents Glomerular Podocyte Apoptosis in Streptozotocin-Induced Diabetic Nephropathy[J].Journal of Medicinal Food，2012，15（5）：461.