基于气血功能失调-内质网应激关联浅析心力衰竭机制*

张 洋 ，张 艳 ，孙藤芳 ，孔繁达 ，朱爱松

1大连医科大学附属第二医院中医理疗科，辽宁 大连 116000；2辽宁中医药大学；3辽宁中医药大学附属医院

心力衰竭（简称，心衰）是各种心血管疾病发展的终末阶段，其发病率、致残率及病死率均较高，心衰已成为心血管疾病的主要死亡原因［1］。中医认为气血功能失调是心衰发生发展的病理生理基础。内质网应激介导的细胞凋亡参与了心衰的病理生理过程。内质网是保证机体各脏器正常运转的基础，这一作用与中医气血功能通达调和对人体的生理作用相似。气血的生理功能在内质网功能正常的基础上发挥作用。气血功能失调是基于各种因素导致内质网发生了内质网应激。基于此提出“气血功能失调-内质网应激关联”导致心衰的中西医结合病理新假说。

1 心力衰竭与内质网应激

内质网是真核细胞蛋白质合成、折叠、分泌的主要场所，是肌细胞维持钙离子稳态必需的细胞器［2］。在缺血、缺氧、放射线、化学药物及再灌注损伤等条件下，内质网稳态被破坏，错误折叠或未折叠蛋白的异常聚集导致内质网应激（ERS）［3］。为适应这种改变，内质网通过一系列信号转导机制促进未折叠蛋白和错误折叠蛋白正确折叠或促进其降解，以恢复内质网的正常功能状态即未折叠蛋白反应（UPR）［4］。轻度ERS可通过信号转导启动UPR促进细胞功能恢复减轻损伤［5］，但在严重ERS情况下可通过激活促死亡信号通路引起细胞损伤［6］。内质网应激主要激活3条信号通路：未折叠蛋白反应，内质网超负荷反应和固醇调节级联反应，前两者均因蛋白质加工紊乱所致，后者由内质网表面合成胆固醇损耗所致［7-8］。相关研究［9］表明，内质网应激与心衰的发生、发展关系密切，ERS启动细胞凋亡参与了心衰的病理生理过程。氧化应激、缺血、钙稳态失衡等各种刺激因素均可导致ERS，适度的ERS是细胞的一种自我保护性机制，可修复内质网稳态；而持续或严重ERS可诱导C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）等促凋亡因子的表达和活化，介导心肌细胞凋亡。研究显示减轻ERS可抗心肌细胞凋亡，减轻或逆转心肌重构，改善心功能。

2 心力衰竭的中医证候特征

据2014版《心力衰竭中医诊疗专家共识》，心衰的基本中医证候特征为本虚标实、虚实夹杂。本虚以气虚为主，标实以血瘀为主。本虚是心衰的基本要素，决定了心衰的发展趋势；标实是心衰的发展变化因素，影响着心衰的病情变化，本虚和标实的消长决定了心衰的发展演变。心衰中医基本证候特征可用气虚血瘀统驭［10］。气虚无力推动血液运行，血行缓滞，血脉瘀痹，导致心脉失养，出现心衰证候。因此心衰的发生、发展与气血功能异常关系密切，气血功能失调是心衰发病的基础；血脉不利所表现出的不荣则痛、不通则痛为心衰的重要发病机制。

2.1“心气虚”是心衰的始动因素 《素问·五藏生成篇》曰：“诸血者皆属于心。”表明心的主要功能是推动血液在全身经脉中运行通畅，使血液濡养周身。心气是推动血液在血脉中运行的始动力，心功能的正常有赖于心气的充沛和心血的正常运行，心气推动血液流动，进而周游濡养全身。心气虚衰则无力推动血液运行，出现心悸、气短、咳喘、神疲倦怠等一系列心衰表现［11］。《圣济总录》指出：“虚劳惊悸者，心气不足，心下有停水也”，说明心气虚是导致心衰的根本。

2.2“瘀血内停”是心衰病机关键 中医认为气是血液生成和运行的动力，血是气的化生基础和载体，故有“气为血之帅，血为气之母”的说法。生理状态下，气推动血液运行，而血是保证气充足的源泉［12］。《灵枢·经脉》篇曰：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流。”明确指出心气虚衰，无力推动血液运行，可导致血行瘀滞，瘀血内停，故有“气虚则血瘀”之说。张仲景云：“经为血，血不利则为水。”指出血在经络中运行，若血运行不利化为水湿，水湿为有形之物，阻滞气机运行、血脉不畅。心气虚日久，无力推动血液运行，从而导致血液运行不畅，血瘀心脉［13］。

3 气血功能失调与内质网应激致心衰关联性

中医认为，气是人体活力较强运行不息的极精微物质，是构成人体和维持人体生命活动的基础物质之一。具有推动与调控、温煦与凉润、防御、固摄及中介作用。气运行不息，推动和调控着人体的新陈代谢，维系着人体的生命进程。血亦是构成人体和维持人体生命活动的基础物质之一；具有濡养和化生的功能。气属阳，血属阴,气主煦之，血主濡之。在气血关系方面，气得血而润，血得气而运，两者相辅相成。“气为血之帅，血为气之母”，说明“气”与“血”之间存在着密不可分的联系［14］。

心主血脉，心脏功能发挥正常作用有赖于气血之正常运行。心气是推动血液运行的动力来源，心气充沛方能保证心脏的正常搏动节律，确保血液在血脉内正常运行。气行则血行，气滞则血瘀［15］；同时气存于血中，其正常升降出入功能有赖于血之运载而达全身。气血调和，则心气充盈，推动血脉运行，进而濡养五脏六腑、四肢百骸。反之，气血功能失调，心气虚衰则无力推动血液运行，而血行缓滞，血脉瘀痹，日久可致心衰。可以说“气血功能失调”是心衰发病的关键。

人体中具有各种功能的酶都具有蛋白质属性，是保证机体正常生理机能的必要物质［16］。中医关于气血理论的内涵，与细胞中蛋白质合成的关键细胞器-内质网关系密切。内质网是保证机体各脏器正常运转的基础，这一作用与中医气血调和对人体的作用极其相似。气血为构成人体和维持人体生命活动的基础物质，而具有使蛋白质产生生物活性的内质网也是生物体发挥正常功能的根本保证。气血的生理功能在内质网功能正常的基础上发挥作用。心主血脉的功能需要内质网中具有各种不同功能的蛋白质来完成。气血功能失调是基于各种因素导致内质网发生了ERS，内质网功能受到影响，各种人体所需的蛋白质分泌不足，进而导致心肌能量代谢紊乱，从而诱发心衰。

4 小结

心衰一词首见于春秋战国时代韩非子所著《韩非子·解老》：“凡物不并盛，阴阳是也；理相夺予，威德是也；实厚者貌薄，父子之礼是也。由是观之，礼繁者，实心衰也。”此处“心衰”指“内心真实感情的衰竭”，与医学中的心力衰竭没有直接联系。“心衰”作为病名首见于西晋王叔和《脉经·脾胃部第三》曰：“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉。”唐代孙思邈在《备急千金要方·脾脏方》载：“脾者土也，敦而福。敦者，厚也，万物众色不同，故名曰得……心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”与《脉经》的记录完全一致，可见《备急千金要方·脾脏方》此段文字引自《脉经》［17］。现代医学的心衰与中医文献记载的心衰存在一定差异，属于中医学“胸痹”“水肿”“喘证”“心悸”等范畴。中医文献对于心衰的命名，仅抓住了心衰的一些临床症状进行阐述，而不是将心衰作为一个独立的疾病，不利于反映心衰作为一个疾病发生、发展的全过程。目前多主张以“心衰病”命名，更有利于体现其疾病特征。心衰多表现为本虚标实之证候，本虚以气虚为主，标实以血瘀为重；气血功能失调贯穿于心衰发展始末。现代医学认为ERS是导致心衰发生发展的重要因素之一。而中医“气血”的生理功能、病理特征与内质网及ERS有相似之处；气血的生理功能在内质网功能正常的基础上发挥作用。气血功能失调导致的心衰是基于各种因素诱发ERS所致。故“气血功能失调-内质网应激关联”导致心衰的中西医结合病理新假说具有可靠的理论基础和依据。该假说的提出丰富了中西医结合医学对心衰发病机制的解释，为中西医结合防治心衰提供了新思路。