急性缺血性卒中静脉溶栓后出血原因分析

连丽霞，荆 艳，魏 云，赵新亮综述，罗玉福审校（天津市永久医院脑内科 300450）

卒中是导致死亡和残疾的一个重要原因，急性缺血性卒中的早期治疗很关键，可以在一定程度上改善预后。而静脉溶栓是超早期治疗进行血管再通的最快方法，但是静脉溶栓后有出血风险，包括脑出血、消化道出血、泌尿系出血、呼吸道出血等。查找并明确脑梗死静脉溶栓后出血的原因，能更好地选择静脉溶栓的适应证，了解相对或绝对禁忌证，以便筛选更多的适合静脉溶栓的患者，并对容易出现静脉溶栓后出血的症状提前做出判断和预防，减轻患者的痛苦和负担。本文将从急性缺血性卒中患者溶栓后不同出血部位的原因进行综述。

1 继发脑出血

吴立新[1]的一项研究显示，急性脑梗死患者若不接受静脉溶栓、抗栓或抗凝治疗，其自然的出血转化率为16.7%，但几乎无致死性的出血转化。有研究提示，在脑梗死超早期进行静脉溶栓治疗时，其出血转化是严重的并发症[2]。脑梗死后继发脑出血的原因考虑有以下几个方面。

1.1 “栓子迁移”和闭塞性血管血流再通 郭文超等[3]研究发现，在未进行静脉溶栓的脑梗死患者中，自发出血发生比例最高的是心源性脑梗死。“栓子迁移”学说可解释脑梗死后出血的原因，当脱落的栓子引起动脉血管闭塞后，引起该动脉供血区中心缺血坏死，超过“时间窗”后的半暗带细胞也可缺血坏死，栓子崩解后向血管远端推进，这时远端的血管已发生缺血、坏死，原来因缺血损伤的毛细血管内皮发生渗漏，加之再灌注后受动脉灌注压的冲击，梗死区出现继发性出血。静脉溶栓后栓子崩解、血管再通、血流恢复，远端缺血坏死的脑血管可出现渗血或出血。

1.2 脑梗死面积 刘远红等[4]研究发现，在非溶栓的急性脑梗死患者中，出现自发性出血转化比例最高的亚型是大动脉粥样硬化性，占45.12%，考虑与该亚型中多数为大面积脑梗死有关，大面积脑梗死也是脑梗死后继发出血的危险因素。当脑梗死面积较大时，其周围的脑水肿也较明显，水肿的脑组织及水肿周围的脑组织内的血管受压，局部血液循环不畅，导致脑细胞及毛细血管出血缺血性损害，血液淤滞，长时间缺血、缺氧使血管内膜极易变性断裂，脑血管通透性增加，待水肿消退后，局部循环建立，被脑水肿压迫损伤的血管重新恢复灌注，在血流的冲击下，易发生缺血部位的渗血及出血。出血面积可为斑点状，也可为片状出血，一般不影响预后。

1.3 侧支循环形成 静脉溶栓可以在脑梗死超早期溶解血栓，开放侧支循环。在脑梗死后的2周或更长的时间内，侧支循环可不断自发建立。脑梗死后第2周在梗死灶周围开始建立侧支循环，此时脑水肿消退，已新生的血管努力通过吻合支进入已经受损的血管，引起毛细血管破裂，出现斑点或片状出血。脑梗死周围新生的毛细血管增生活跃，并且尚未成熟，容易出现渗血。超过“时间窗”后的侧支循环建立可造成脑梗死后继发出血。早期在病灶周围形成的良好的侧支循环由于新生血管的功能不完善，容易发生出血性脑梗死。

1.4 缺血再灌注损伤 有研究发现，缺血再灌注损伤会引起继发脑出血和活性氧释放增多，激活了能促进血管基底膜降解的基质金属蛋白酶9（MMP9），与侧支循环共同作用，促进脑梗死后的出血转化。脑缺血后可加重先天性免疫和继发性免疫介导的炎性反应，加重脑损伤，同时产生大量的自由基进一步加重脑损伤[5]。鲁文果等[6]的动物实验研究表明，给予缺血后适应治疗组的神经功能评分均高于缺血再灌注组。缺血后适应是最近提出的一个新概念，是指为了减轻缺血再灌注损伤，在缺血再灌注之前给脑血管组织进行数次但短暂的再灌注循环。在临床工作中，可考虑给予缺血后适应治疗，以减轻脑损伤，减少脑梗死后继发出血，改善临床预后。

1.5 性别 对于性别对静脉溶栓后发生颅内出血的影响，国际上的研究发现并不一致。有研究显示，溶栓后24 h颅内出血的发生率女性高于男性[7]。而LORENZANO等[8]对国际相关的卒中治疗和卒中溶栓等的资料分析后发现，接受阿替普酶静脉溶栓治疗后，男性和女性的症状性颅内出血率相似。

1.6 肥胖 目前有多项研究表明，肥胖可降低静脉溶栓后颅内出血的发生率。HASSAN等[9]对静脉溶栓患者的资料进行分析，结果显示，静脉溶栓治疗后，肥胖者急性缺血性卒中后症状性颅内出血的发生率为4.5%，非肥胖者急性缺血性卒中后症状性颅内出血的发生率为6.3%。KIM等[10]研究发现，缺血性脑卒中后出血转化的风险与肥胖程度呈负相关，肥胖程度的增加反而使急性缺血性卒中的出血转化风险降低。但是目前缺乏降低肥胖者卒中后继发出血的相关机制的研究资料。

1.7 血压升高与血压变异性 高血压患者血压的变异性和血压的平均水平不仅对心脑血管系统造成严重危害，而且加重高血压患者的靶器官损害、影响整体预后。有研究发现，在急性缺血性卒中患者中，溶栓后24 h内收缩压的变异度是脑实质出血转化的独立危险因素[11]。目前，血压的变异性导致器官损害的机制有以下4项：（1）组织灌注压时高时低，损害血管内皮细胞；（2）血压变异性增高时，激活肾素血管紧张素系统等体液调节系统；（3）血压变异性增高时，与炎症因子有关的因子增高，加重炎性反应和组织损害；（4）增加心肌细胞的凋亡。

1.8 血糖升高 长期高血糖水平可引起广泛的毛细血管内皮细胞的损害。目前，认为高血糖增加出血转化的机制为血糖增高，加重细胞内的无氧酵解反应，乳酸堆积造成乳酸酸中毒，MMP 9水平升高，血管基底膜破坏增加，加重细胞水肿和死亡，增高急性缺血性卒中后出血转化的概率。GNOFAM等[12]对无糖尿病史的急性脑梗死患者进行静脉溶栓后的资料分析显示，基线血糖水平升高的非糖尿病急性脑梗死患者其静脉溶栓后出血转化的比例明显增加。有研究显示，糖化血红蛋白水平预测急性缺血性卒中后给予静脉溶栓治疗后脑内出血转化的价值高于既往有糖尿病史和急性期血糖升高，糖化血红蛋白水平升高可作为溶栓后出血转化的预测因素之一[13]。

1.9 血脂异常 近几年的一些研究提示，低密度脂蛋白水平降低可加重脑出血的风险，但是对脑梗死后继发出血的影响无定论[14]。另有国外研究提示，脑出血与血脂水平有关，胆固醇水平越低，脑出血的发生率越高，二者呈负相关[15⁃16]。刘艺等[17]研究提示，生理情况下，正常的血脂水平可维持血管壁的完整性，当低密度脂蛋白和（或）胆固醇水平降低时，血管壁的完整性受到破坏，易于发生脑出血。SHIMAMURA等[18]的研究提示，强化降脂治疗可以破坏血管的完整性，因为在给予脑卒中患者阿托伐他汀80 mg口服强化降脂治疗后，其继发脑出血的风险增加。因此，对于任何原因引起血脂水平降低的患者慎用降脂治疗，而对于血脂水平降低的急性缺血性脑卒中患者慎用强化降脂治疗。

1.10 脑组织微量出血 脑组织微量出血是脑微血管病的标志，CHARIDIMOU等[19]的多项分析研究提示，在进行静脉溶栓的患者中，存在对脑组织微量出血的治疗后发生出血转化的有7.4%，无脑组织微量出血的经静脉溶栓治疗后出血转化率为4.4%。而多于5个脑组织微量出血灶的病变多提示脑淀粉样变，而脑淀粉样变为脑出血的独立危险因素，所以，对于脑组织多发微量出血灶是否对静脉溶栓后的出血转化有影响应进行进一步的研究。

1.11 脑白质稀疏 一项多中心的回顾性研究显示，在进行静脉溶栓的患者中，头磁共振成像显示脑白质稀疏的患者静脉溶栓后发生继发脑出血的比例为10.5%，而无脑白质稀疏的患者继发脑出血的比例仅为3.8%。脑白质稀疏属于微血管病变，出血倾向与其病变程度成正比：病变程度越重，溶栓后出血的概率越大。

1.12 年龄 随着年龄的增加，患脑淀粉样变性和脑白质稀疏的比例增加，理论上溶栓后出血的概率也会增加。但杨建道等[20]的研究表明，80岁以上进行静脉溶栓的患者急性期的出血转化率和病死率并不增高；黄良通等[21]的研究发现，80岁以上急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓的预后良好率较未溶栓组高，而预后不佳的比例无明显差异；钟建斌等[22]研究显示，80岁以上的急性缺血性卒中患者中，静脉溶栓组的总出血率明显增高，但是颅内出血未增加。由此可见，不能将年龄大于或等于80岁作为静脉溶栓的绝对禁忌证，而且80岁以上的急性缺血性卒中患者可从静脉溶栓中获益。

1.13 抗血小板药物或抗凝药物应用 抗血小板治疗在缺血性脑血管病的一、二级预防中应用广泛。陆霞等[23]研究表明，溶栓前有抗血小板聚集药物服用史可能会提高静脉溶栓后颅内出血的发生率，但是不影响患者90 d的独立生活能力。还有研究表明，静脉溶栓前有抗血小板聚集治疗的患者在溶栓治疗后症状性颅内出血的比例增加，但溶栓后3个月的独立生活能力差于溶栓前未有抗血小板药物治疗的患者[24]。考虑在不同的研究或试验中，溶栓前抗血小板药物应有的剂量、应有的时间、联合用药等情况不同，所以结论不尽相同，临床在溶栓前需评估用药情况，平衡溶栓治疗的受益和风险，尽量达到最佳临床效果。

1.14 其他原因 如感染、发热、白细胞升高等均有可能是静脉溶栓后继发脑出血的危险因素。有研究报道，肾功能减退、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、脑梗死前长期应用他汀类药物等与溶栓后脑出血风险增加有关。

2 继发消化道出血

消化道出血是急性缺血性卒中患者进行溶栓和（或）抗栓治疗时常出现的并发症，上消化道出血和下消化道出血均在临床上常见，大便潜血阳性支持该诊断。上消化道出血更多见。消化道出血常见的原因：消化道炎症或溃疡、肝硬化、消化道息肉、消化道肿瘤等。溶栓前病变已存在或功能不良，在溶栓后症状明显。

3 继发泌尿系统出血

泌尿系统任一部位的出血，包括肾脏、输尿管、膀胱和前列腺的出血，均可经尿液排出体外，可表现为单纯的镜下血尿或合并肉眼血尿。血尿的内科性原因多为肾小球的基底膜结构和功能受损引起，外科性因素为感染、肿瘤、创伤、结石、先天性畸形等，良性前列腺增生也可引起泌尿系出血。

4 继发呼吸道出血

喉及以下呼吸道任何部位的出血均可表现为咯血或痰中带血，出血多者可阻塞呼吸道，危及生命。咯血的病因有很多种，但张晓红[25]对咯血患者总结分析发现，咯血的原因以肺结核、支气管扩张、支气管肺癌为主。

5 继发牙龈出血

溶栓患者牙龈出血很常见，考虑为全身因素及局部病变共同作用的结果，牙龈的局部病变占主要因素。在致病菌和牙部结石长期的刺激下，牙龈部位的毛细血管扩张并且充血水肿，牙龈质地变脆，容易发生出血现象。对于溶栓过程中出现的牙龈出血，可采用无菌纱布压迫止血、吸收性明胶海绵止血。

6 小 结

急性缺血性卒中进行静脉溶栓时，出血风险高，可出现多系统、多部位出血，给治疗增加了难度。在临床静脉溶栓之前，应严格掌握静脉溶栓的适应证和禁忌证，在溶栓过程中，严密观察患者的生命体征，仔细观察患者的症状变化，早发现、早处理，减少患者并发症，改善患者的预后。

[1]吴立新．未溶栓脑梗死患者发生自发性出血性转化的危险因素及预后[J]．中国老年学杂志，2015，35（9）：2402⁃2404．

[2]万锦平，张圣，刘克勤，等．急性缺血性卒中患者静脉溶栓后不同部位出血转化的危险因素及预后分析[J]．浙江大学学报（医学版），2014，43（1）：36⁃42．

[3]郭文超，潘速跃．急性脑梗死后出血转化的临床特征研究[J]．重庆医学，2013，42（31）：3781⁃3783．

[4]刘远红，王丽华，刘小双，等．非溶栓治疗的急性脑梗死出血性转化分型和转归[J]．中国实用神经疾病杂志，2014，17（13）：60⁃62．

[5]陈艳超，雷春艳，刘鸣．急性脑梗死后出血转化与病前抗栓治疗的相关性研究[J]．中国脑血管病杂志，2015，12（4）：174⁃179．

[6]鲁文果，姜丹，彭军，等．缺血后适应对局灶性脑缺血再灌注大鼠外周血淋巴细胞DNA损伤的影响[J]．临床神经病学杂志，2014，27（2）：116⁃118．

[7]李姗姗，嵇碧莹，沈佳慧，等．缺血性卒中患者静脉rt⁃PA溶栓治疗的性别差异及其相关因素分析[J]．中国卒中杂志，2016，11（2）：99⁃108.

[8]LORENZANO S，AHMED N，FALCOU A，et al.Does sex influence the response to intravenous thrombolysis in ischemic stroke?：answers from safe implementation of treatments in Stroke⁃International Stroke Throm⁃bolysis Register[J].Stroke，2013，44（12）：3401⁃3406.

[9]HASSAN AE，CHAUDHRY SA，JANI V，et al.Is there a decreased risk of intracerebral hemorrhage and mortality in obese patients treated with intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebro⁃vasc Dis，2013，22（4）：545⁃549.

[10]KIM CK，RYU WS，KIM BJ，et al.Paradoxical effect of obesity on hem⁃orrhagic transformation after acute ischemic stroke[J].BMC Neurol，2013，13：123.

[11]朱林，代永庆，包志军，等．缺血性卒中静脉溶栓后早期血压波动对患者出血转化的影响[J]．湖南师范大学学报（医学版），2016，13（1）：34⁃36．

[12]GNOFAM M，LEYS D，PONCHELLE⁃DEQUATRE N，et al.Baseline serum glucose concentration and symptomatic haemorrhagic transforma⁃tioninnon⁃diabeticstrokepatientstreatedbyintravenousthrombolysis[J].J Neurol，2013，260（11）：2786⁃2792.

[13]ROCCO A，HEUSCHMANN PU，SCHELLINGER PD，et al.Glycosylated hemoglobin A1 predicts risk for symptomatic hemorrhage after thrombol⁃ysis for acute stroke[J].Stroke，2013，44（8）：2134⁃2138.

[14]JIN X，LIU J，LIU W.Early ischemic blood brain barrier damage：a poten⁃tial indicator for hemorrhagic transformation following tissue plasminogen activator（tPA）thrombolysis[J].Curr Neurovasc Res，2014，11（3）：254⁃262.

[15]WON S，LEE JH，WALI B，et al.Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats：involvement of the VEGF⁃MMP pathway[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（1）：72⁃80.

[16]KIM BJ，LEE SH.Cerebral microbleeds：their associated factors，radio⁃logicfindings，andclinicalimplications[J].Jstroke，2013，15（3）：153⁃163.

[17]刘艺，孙晓培．急性缺血性卒中的出血转化[J]．国际脑血管病杂志，2013，21（10）：781⁃786．

[18]SHIMAMURA N，OHKUMA H.Phenotypic transformation of smooth muscle in vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Transl Stroke Res，2014，5（3）：357⁃364.

[19]CHARIDIMOU A，KAKAR P，FOX Z，et al.Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute isch⁃aemic stroke：systematic review and meta⁃analysis[J].J Neurol Neuro⁃surg Psychiatry，2013，84（3）：277⁃280.

[20]杨建道，胡丽燕，宋彦彦，等．高龄急性脑梗死患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓的疗效及安全性分析[J]．中国卒中杂志，2014，9（11）：905⁃910．

[21]黄良通，邱伟文，钟银龙，等．超高龄脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓治疗的安全性与疗效观察[J]．中国药师，2014，17（4）：625⁃627．

[22]钟建斌，沈庆煜，陈炽邦，等．超高龄脑梗死患者超早期应用阿替普酶静脉溶栓治疗的效果及安全性[J]．实用医学杂志，2016，32（7）：1058⁃1060．

[23]陆霞，张万里，韩钊，等．抗血小板药物服用史与急性缺血性卒中静脉溶栓后颅内出血转化的相关性[J]．中华神经科杂志，2015，48（5）：377⁃381．

[24]龚金红，恽文伟，陈苑，等．急性缺血性卒中患者静脉溶栓前抗血小板治疗安全性系统评价[J]．中华神经科杂志，2015，48（1）：65⁃70．

[25]张晓红．咯血患者120例临床回顾分析[J]．中国社区医师，2015，31（25）：36．