儿童粒细胞缺乏症合并院内感染的研究进展

樊天赐 ，姜柏生

（1南京医科大学公共卫生学院；2南京医科大学附属儿童医院感染管理科，江苏 南京 210000）

恶性血液肿瘤患儿因基础疾病或反复化疗，常伴粒细胞缺乏及免疫力低下，一旦病原菌侵入极易引发院内感染。外周血中性粒细胞计数低于2×109/L时称为中性粒细胞减少，低于0.5×109/L时称为粒细胞缺乏症。儿童粒细胞缺乏症病情发展快且凶险，若未及时控制和有效治疗，很可能因继发重症感染引起死亡［1］。因此，分析粒细胞缺乏患儿合并院内感染的特点和危险因素，对采取有效措施控制感染、改善患儿预后具有重要意义。

1 感染特点

1.1 感染率

院内感染诊断标准参照美国疾病控制中心（CDC）诊断标准，以及我国卫生部制定的《医院感染诊断标准（试行）》：院内感染（Nosocomial Infection/Hospital-acquired Infection）是指住院病人在医院内获得的感染，包括住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染，不包括入院前已开始或入院时已存在的感染，医院工作人员在医院内获得的感染也属医院感染［2］。据WHO统计院内感染发生率约为3%～12%，另据CDC资料，全美院内感染率为4%［3］。数据显示恶性血液肿瘤患者院内感染率达到24.39%［4］，远较其他住院患者高。

1.2 感染部位

据报道，成人血液病患者感染部位常见于呼吸道、消化道、口腔和肛周，因气道与外界相通，病原菌常通过空气、飞沫和气溶胶传播，加上患者免疫功能低下，口咽部的定植细菌大量繁殖，故以呼吸道感染为主。据相关研究显示，呼吸道（包括上、下呼吸道）感染占42.4%，口腔、胃肠道、泌尿道、肛周感染分别占 13.0%、10.9%、9.8%和6.5%［5］。儿童与成人相比，在器官发育程度、机体免疫力、人群易感性上均有所不同，且血液肿瘤患儿由于化疗和粒细胞缺乏等影响，常伴免疫抑制，病原菌易在受损黏膜穿越屏障进入血液，故败血症的发生比例应当更高，与一般病人存在差异。

1.3 病原菌

恶性血液肿瘤患者多有免疫功能低下，此类患者革兰氏阴性菌（G-）感染机会增多［6］。血清降钙素原（PCT）是一种前肽物质，体内外稳定性好，敏感性和特异性均较高，许多国内外学者已将PCT作为细菌感染标志。有研究显示近年来血液病患者院内感染主要病原菌以G-为主，在所有分离菌株中占到50%以上，主要包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌。其中铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等非发酵菌有上升趋势［7］。革兰氏阳性菌（G+）仅次于革兰氏阴性菌，主要包括屎肠、粪肠为主的肠球菌属，及金葡、表葡为主的葡萄球菌属。真菌感染也不少见，相关报道称G-、G+、真菌分别占到52.8%、31.1%和16.1%。而真菌以念珠菌为代表的深部真菌感染最为常见，主要包含白色念珠菌及热带念珠菌。国外研究显示，白血病患儿深部真菌感染仅肝脾霉菌感染就达7.4%，远超小儿实体瘤病人深部真菌感染率0.4%。而儿童白血病诱导缓解阶段深部霉菌感染率更高，病死率达到87.5%。

1.4 耐药性

血液肿瘤患者因免疫力低下、治疗时间长、大量使用抗生素及免疫抑制剂，常导致更高的耐药率。主要的革兰氏阴性菌如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，多数对亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星有较高敏感率，对青霉素类、头孢菌和氟喹诺酮抗生素的耐药率呈上升趋势。G+肠球菌属对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺保持高度敏感，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类耐药率＞50%，但对万古霉素和替考拉宁的敏感性为100%［8］。血液病患者感染有其自身特点，病原体复杂且多为耐药菌株，尤其在危重患者中多数菌株呈多重耐药［9］。对其进行连续监测和系统分析，有利于控制细菌耐药性产生、保护抗生素对相应菌株的敏感性。

2 危险因素

2.1 年龄

对于成人来说，高龄是血液肿瘤患者发生感染的高危因素。据相关报道，60岁以上的住院患者院内感染危险度增加3.4倍［10］。另据研究，60岁以上恶性血液病患者院内感染率高达53.16%［11］。这主要与高龄患者免疫力降低以及基础疾病有关。且60岁以上患者高强度化疗方案使用增加，青壮年与老年患者相比，对高强度化疗具有更强的耐受性，感染风险较低。而对于儿童来说，机体的免疫力与成人有所不同，在与年龄的关联上应当存在差异。

2.2 粒细胞计数

中性粒细胞减少是恶性血液病患者院内感染高发的重要因素。有研究表明，将患者中性粒细胞数分为1.0-1.5×109/L、0.5-1.0×109/L、0.1-0.5×109/L、小于0.1×109/L四组，感染发生率依次为9%—10%、20%、36%、53%［12］。说明随着中性粒细胞数降低院内感染率升高，这与化疗后中性粒细胞数量减少、中性粒细胞吞噬和免疫功能降低有关，同时提示在临床工作中对于粒细胞减少及缺乏患者应重点关注，采取针对性措施，积极预防感染。

2.3 粒缺持续时间

大部分研究认为院内感染率与住院时间互为因果，血液肿瘤患者反复化疗，且院内环境病原菌聚集，住院时间长则感染机会多［13］；反之，发生院内感染又延长住院时间。而对于粒细胞缺乏持续时间，研究认为与感染发生率成正比［14］。据相关报道，粒缺持续时间≥7天和≤6天的感染率分别为65.2%和31.3%，可见粒细胞缺乏持续时间在7天及以上的患者，感染率显著增高。

2.4 基础疾病

在一项对2 973例血液肿瘤患儿的调查研究中，包含1 429例急性淋巴细胞白血病（ALL），277例急性非淋巴细胞白血病（ANLL），325例霍奇金淋巴瘤（HD），932例非霍奇金淋巴瘤（NHL），10例慢性髓细胞白血病（CML）［15］。参照《实用儿科学》及《血液病诊断及治疗标准》诊断分型。结果显示，急性白血病患者院内感染率高于淋巴瘤患者，ALL和NHL患者的感染率亦较ANLL和HD患者高。这与白血病相比淋巴瘤化疗强度更大，骨髓抑制更为明显，使得院内感染机会增加有关。

2.5 并发证

有报道显示，高血糖可能是急性淋巴细胞白血病患者感染及并发证的独立预后因素［16］。另一项对急性白血病病人感染高危因素的研究提示，慢性阻塞性肺病与真菌感染的发生有关，慢性肾功能衰竭可能与酵母菌感染相关［17］。以上是针对成人的白血病并发证合并感染的研究，儿童暂无系统研究，但与口腔溃疡、肛周脓肿等疾病应当密切相关，因为这些部位既是细菌的聚集处，又是与外界相通的管道。皮肤也是细菌储菌所，虽具有屏障功能，但注射、穿刺、输液等操作可损伤屏障，细菌可通过破损的皮肤或黏膜进入血液引发败血症。因此，儿童恶性血液病并发证合并的感染具有其特殊性，有待进一步探索。

2.6 反复化疗

大剂量反复化疗增加了感染的发生率，化疗诱导期感染率显著高于强化及维持治疗期，因为诱导治疗期化疗强度大，可导致骨髓抑制。化疗药物影响免疫系统的不同部位，也会引起黏膜损害或肠道菌群易位［18］。化疗中骨髓抑制剂的联合应用引起粒细胞减少，部分化疗药物可能通过干扰细胞免疫、体液免疫发挥作用。此外，国外文献表明化疗后早期低淋巴细胞计数与发热性粒细胞减少密切相关［19］。化疗后应当复查血常规，及时了解疾病实时情况，对重点患者采取针对性防控措施，降低感染率。

3 防控措施

3.1 合理使用抗生素

据报道，普通病房患者预防使用抗菌药物并不能降低感染率，却使霉菌感染机会升高。故如无明确迹象提示细菌感染，不需要预防使用抗生素。治疗性用药选择参考送检细菌培养及药敏结果。对于粒缺伴感染经验治疗美国感染学会的建议是具抗假单胞菌活性的β-内酰胺抗生素+氨基糖苷类抗生素/万古霉素、两个β-内酰胺抗生素联合、具抗假单胞菌活性的广谱β-内酰胺抗生素单药治疗［20］。化疗后粒细胞减少或缺乏，易合并真菌等类型感染，严重感染可能致死，宜加用抗真菌/病毒/卡氏肺囊虫药［21］。联合化疗病人、粒缺伴皮质激素大量使用、骨髓移植病人可预防性抗真菌。

3.2 集落刺激因子

除抗生素、抗真菌药物的合理应用外，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在抗感染的非特异性细胞免疫中发挥重要作用。G-CSF能特异性诱导粒细胞系造血祖细胞分化成熟，从而快速提升粒细胞并刺激中性粒细胞功能，发挥更为显著效应。相关研究表明，患者白细胞计数＞1.6×109/L时，使用与不使用G-CSF患者院内感染率存在显著差异；而白细胞计数≤1.0×109/L时，感染率无统计学差异并且白细胞减少及发热持续时间亦无统计学差异［22］，提示GCSF的使用时机非常重要，对控制血液肿瘤患儿感染有积极意义。

3.3 严格无菌操作

医护人员执行各类侵入性操作时需戴好口罩、帽子、手套等防护用品，严格执行消毒规范。注意患者个人卫生，保持口腔、肛周及皮肤清洁。同时对置入的各种导管加强维护，注意预防导管相关并发证，尽可能缩短留置导管时间。血液肿瘤科患者诊疗过程可能涉及中心静脉导管、PICC、导尿管以及血液透析单针双腔管等。此外，据相关报道，因手卫生不到位引起的院内感染高达30%［23］。提高手卫生依从性，在手卫生的“五个时刻”执行“六步洗手法”，对避免医源性感染具有重要意义。

3.4 应用水平层流床

层流床可便捷安装于普通病房，独立封闭送风，百级层流洁净，通过正压气流保持患者只与洁净空气接触，从而降低感染发生。同时自净时间短，可低噪声持续运行，兼具方便开展、投资较低、运行费少、便于移动等特点。相关调查显示，患者周围环境空气中的病原菌浓度与院内感染的发生高度关联，利用层流床对化疗患者骨髓抑制期采取保护性隔离，可使院内感染率降低［24］。此外，保持开窗通风和空气流通、病房紫外线消毒，并使用含氯消毒液擦拭病床及床旁物表。进一步加强病区管理，严格限制陪护人数及探视时间也非常必要。

综上所述，血液肿瘤患者免疫功能低下，院内感染发生率高、病原菌耐药性强。年龄、粒细胞计数、粒缺持续时间、基础疾病、并发证以及反复化疗等因素与感染发生密切相关。而儿童因其自身特点以及疾病发展特性，在感染部位、危险因素等方面与成人相比，有其特殊性。遗憾的是，目前国内外相关研究对象主要为成年患者，针对儿童的报道较少，儿童与成人对比及差异的文献更少。粒缺合并院内感染患儿在感染部位特点、病原菌特点、与高危因素的具体关系、并发证特性等方面还有待明确揭示。感染防控措施上，主要包括合理使用抗菌药物、严格无菌操作、使用层流床等，然而同样的，针对儿童的专项防控措施相关研究仍趋于空白，需要进一步探索。当前阶段可以基于成人患者研究和现有的儿童相关研究，在临床工作中重点关注上述危险因素，采取相应预防和控制措施，对于减少院内感染发生，减轻患者痛苦和疾病负担，积极改善预后，具有重要的意义。