胃蛋白酶原与胃部疾病相关性的研究进展

杨文泰综述，陈建勇审校

(江西省人民医院消化科，南昌 330000)

幽门螺杆菌 （Hp）感染被认为与胃疾病如炎症、萎缩、溃疡和癌症有关[1]。目前，胃镜检查被公认为诊断胃病的金标准，但是胃镜检查作为常规体检方式是行不通的，它是一种侵入性的和潜在痛苦的操作。然而，血清学检测作为非侵入性的手段可以鉴别出胃部疾病高风险患者，再选择性内镜检查是更为可行的方法。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的无活性前体，包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），血清 PGⅠ由胃底腺主细胞和黏液颈细胞产生，而PGⅡ是由贲门腺、胃底腺、幽门腺和近端十二指肠布鲁纳腺体细胞产生[2]。血清PG大部分分泌到胃腔，在胃酸的作用下转化成胃蛋白酶，起到消化食物的作用，只有大约1%进入血液循环。血清PGⅠ和PGⅡ水平能准确地反映胃黏膜功能与组织学状态，胃黏膜活跃的炎症引起PG增加，胃体部分的萎缩与PGⅠ降低有关，PGⅠ和PGⅡ之间的比值(PGⅠ/PGⅡ）被认为是胃体萎缩更好的标记物[3]。因此，血清PGⅠ和PGⅡ可用于胃疾病的筛查，为提高广大临床医师对胃蛋白酶原的认识，本文将对胃蛋白酶原与幽门螺杆菌、萎缩性胃炎、胃癌的关系进行综述。

1 胃蛋白酶原与幽门螺杆菌

众所周知，Hp感染导致萎缩性胃炎和胃癌的发生。Hp引起的胃炎患者血清PG增加，Hp清除后PG快速下降[4]。几项研究报告了Hp感染与血清学参数之间的关系。例如，Sun等的研究表明Hp阳性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平显著较高，而PGⅠ/PGⅡ明显低于那些没有感染Hp的人[5]。流行病学调查显示Hp感染与PG升高显著相关，尤其是PGⅡ，而与未感染Hp者相比，PGⅠ/PGⅡ降低[6]。目前，还没有关于胃功能指标变化表明Hp感染状态的报告。一般来说，Hp清除后，血浆PGI和PGⅡ水平减少，PGⅡ比PGI减少更为明显，因此PGⅠ/PGⅡ增加[7]。然而，关于Hp根除后胃生物标志物动态变化的长期数据很少，我们不知道Hp阴性消化不良患者PG和胃泌素是否能恢复正常水平。一般来说，在幽门螺杆菌根除1个月后PGⅡ下降[8]。而PGI水平下降出现在6个月内[9]，这已被大家接受。另外，目前对于胃蛋白酶原是否能作为一种无创的评价Hp根除效果的血清学指标，国内外有大量研究，但研究结果并不完全一致。Gatta等[10]建议，Hp根除治疗8周后PGⅡ水平是Hp成功根除的可靠标志，他们使用的最佳截断值(<22.7ng/ml）检测幽门螺杆菌成功根除的灵敏度为100%，特异性为96.6%，而他们评价的其他标记（PGⅠ、胃泌素-17）没有给出可接受的结果。PGⅡ水平的下降可能不会作为治疗完成4周后确定幽门螺杆菌根除成功一种可靠的标记物，为了避免治疗对炎症的影响所造成的潜在偏倚，应在根除治疗后几个时间点测量PGⅠ/PGⅡ[9]。

2 胃蛋白酶原与萎缩性胃炎

萎缩性胃炎以胃内特殊细胞和腺体的丧失为特征，是导致胃腺癌的级联反应的第一步[11]。萎缩性胃炎的确诊的金标准是胃镜与活检标本的组织学检查。然而，由于后者是随机进行的，而萎缩性胃炎的分布通常是片状的，组织学仅代表黏膜状态。考虑此限制，以测量血中PGⅠ和PGⅡ的浓度，胃泌素-17和幽门螺杆菌抗体的胃功能实验，已经发展成为一个潜在的非侵入性活检，胃萎缩可通过组织学检查和血清PG确诊。大多数的研究表明，低水平的血清PGⅠ和低水平PGⅠ/PGⅡ是萎缩性胃炎的指标[12]。胃体萎缩性胃炎定义为血清PGⅠ/PGⅡ＜3，血清 PGⅠ水平＜70ng/ml[13]。 尽管内镜、组织学、血清学和萎缩性胃炎有很好的相关性，胃体萎缩的存在并不总是与内镜表现相一致。当萎缩性胃炎在组织学上进展时，血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ降低。同样，当萎缩程度加重时，血清PGⅠ/PGⅡ降低。中度或重度萎缩性胃炎患者PGⅠ/PGⅡ显著低于轻度萎缩性胃炎者[14]。

萎缩和肠上皮化生的胃炎在日本更为普遍和严重[15，16]。PGⅠ≤70ng/ml、PGⅠ/PGⅡ≤3 被用于诊断广泛萎缩性胃炎的特异度、敏感度为80%和70%[17]。由于不同的遗传背景、不同的ELISA试剂盒和不同的截止值用于评估胃黏膜萎缩，导致这些研究结果之间的不一致[18]。根据中国人群萎缩性胃炎的研究，我们一般用PGⅠ≤82.3μg/L和PGⅠ/PGⅡ≤6.05作为诊断的界值[19]。在瑞典的一项研究，976例患者接受内镜活检和血清PGⅠ和PGⅡ测量，这些标志物诊断胃体萎缩性胃炎的敏感度和特异度分别为71%和98%[20]。在瑞典的另一项研究，Hp抗体和PGⅠ的测定诊断萎缩性胃炎的灵敏性和特异性分别为98%和84%[21]。欧洲的一项研究表明，PGⅠ/PGⅡ的值≤4.7诊断胃体为主萎缩性胃炎的敏感度和特异度为77.1%和87.4%[22]。

3 胃蛋白酶原与胃癌

尽管西方国家的胃癌有所下降，但它仍然是亚洲国家癌症相关死亡的主要原因[23]。PG是用来识别萎缩性胃炎，其在诊断胃癌的潜在效用已被众多研究证明。在日本，PG检测已经成为一种无创性的胃癌筛查项目。PG的测量可以作为一种非侵入性的方式检测胃黏膜萎缩或肠化生，这有助于降低胃癌的发病率和死亡率。此外，PG对单个癌检测的成本远远低于常规筛查[24]。然而，只有少数的荟萃分析对PG预测胃癌和胃癌的癌前病变的精度是可用的。一些前瞻性研究显示Hp抗体和PG与胃癌进展密切相关，Hp抗体和PG联合检测是胃癌发展的一个重要预测指标。Miki和一些研究人员提出联合检测抗幽门螺杆菌抗体和血清PG水平即ABC法用于筛查胃癌，这个ABC法是根据血清抗Hp抗体和血清PG水平分类的，分为A 组 Hp（-）PG（-）、B 组 Hp（+）PG（-）、C 组 Hp（+）PG（+）、D 组 Hp（-）PG（+）[2]。发生胃癌可能性最小的是 A 组，最大的是 D 组[25，26]。

有大量的研究证据支持血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ水平与胃黏膜形态学和功能变化有很好的相关性，血清PG测定可在胃癌的筛查中起作用。在日本的一项关于胃癌和对照组的研究中，PGⅠ≤50ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3诊断胃癌的敏感性、特异性和准确度分别为55%、75%和72%[27]。在Portugal的一项研究，通过对13118参与者设定截断值PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3，446 例有阳性试验 （3.4%），通过对274例阳性试验的患者进行内镜检查，9例患者患胃癌，240例阴性试验的患者中只有3例发现胃癌，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为67%、47%、2%和99%[28]。伊朗北部81例有症状的胃癌患者只有42例 （51.8%）血清PGⅠ＞70ng/ml和PGⅠ/PGⅡ＞5[29]。而以日本人群为基础为期14年的队列研究显示2742例40岁以上居民中有97例发展成有症状的癌症，这些有早期症状患者中，61例（62.8%）PGⅠ水平＜70ng/ml和 PGⅠ/PGⅡ＜3[30]。因此，血清PG可以很好地预测胃癌。在一项基于42例个体研究的荟萃分析中，PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ≤3，预测胃癌的敏感性为77%，假阳性率为27%，阳性预测值介于0.77%和1.25%，阴性预测值介于99%和99.9%[31]。研究表明血清标记物的检测对于无症状胃癌的检测是有用的，但血清生物标志物正常的胃癌患者仍然无法识别。

4 胃蛋白酶原与胃溃疡

关于血清PG水平与胃溃疡病变的关系，目前研究结果有所差别，这可能与人群本身的差异、检测方法及饮食的因素的干扰有关。有研究报道胃溃疡患者血清PGⅠ、PGⅡ水平显著升高。胃溃疡患者PGⅠ、PGⅡ的升高与胃溃疡患者胃酸分泌增多，导致血清PG分泌增加，及胃粘膜通透性增加，PG大量进入血液有关，因此，血清PG的可作为胃溃疡的血清标志物。另外胃溃疡患者的血清PGⅠ的水平与胃溃疡的分期及病变部位有关，处于活动期或愈合期的胃体和胃角溃疡患者的血清PGⅠ水平要明显高于处于瘢痕期的溃疡。

综上所述，血清PG水平与胃部疾病明显相关，它可在一定程度上提示某种胃病的存在。虽然血清PG应用于胃部疾病诊断和筛查的界值尚未完全统一，但是，大量临床试验已证明胃蛋白酶原能反映胃黏膜的功能状态，可用于胃部疾病的筛查和诊断，并且，相对于胃镜检查而言，其具有廉价、无创、简便的优点，因而适用于大规模人群的胃部疾病的筛查。

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