高盐饮食对血压影响的研究进展

王 松 宋金萍 郭丽荣

众所周知，高盐饮食是诱发高血压的一个主要原因。那么高盐饮食是如何增加血管阻力进而导致高血压的？对于这一环节的机制，目前的研究并不是十分清楚。大量的研究结果表明：在盐敏感性高血压发生的过程中，钠离子和高血管阻力之间的特殊分子联系会促进血压升高，脑脊液钠离子浓度(concentration fluid sodium concentration, CSF[Na+])会相应增加。本文主要对高盐饮食引起内源性哇巴因(endogenous ouabain,EO)增加和CSF[Na+]增加，进而导致血压升高相关途径进行综述。

原发性高血压是影响公共健康的重要因素。世界上超过10亿人患有高血压；高血压是影响人类心脑血管和肾脏疾病的重要危险因素，控制血压能够显著降低病人因高血压并发症而引起疾病的发病率和死亡率[1-2]。目前认为：随着年龄增长，饮食中盐的摄入量是高血压发病过程中的重要可控因素，高盐饮食能够增加高血压的发病率，加速血压升高进程[3]。大量研究发现，高血压的发生与以下两个因素有关：①肾脏对钠的潴留(主要缺陷)；②与盐敏感性相关。盐敏感性增加导致血压升高包括以下几个方面：①通过大脑和压力恒定器的重置，增加交感神经兴奋性来调节血压[4]；②动脉肌细胞钙离子信号转导增强，血管收缩增加，动脉血管肌张力增加；③血管内皮依赖性舒张反应减弱；④动脉重构，包括内在营养变化(细胞重叠增多而导致管腔变窄)、动脉氧化应激水平增加、胶原蛋白沉积和管壁增厚导致的官腔狭窄[5]。但是对于高盐饮食是如何诱导交感神经兴奋以及影响动脉功能和结构变化的，其机制还不清楚。以往认为：肾脏钠水潴留是高盐诱发高血压发病机制的一个重要因素。但是，目前在患有高血压的人群中可以检测到其血浆钠离子浓度有轻微的增加，但血容量没有发生变化。在盐敏感性、盐抵抗性、血压正常的机体中，高盐饮食导致血浆钠离子浓度产生的变化不一致，这些变化是否会影响血压呢。高盐饮食导致血压增高与下列因素有关。

1.高盐饮食引起内源性哇巴因增加

在盐敏感性机体中，高盐饮食会提高血浆中钠离子浓度也会增加CSF[Na+][6]。血浆钠离子浓度的增加和/或CSF[Na+]增加都会诱导下丘脑和肾上腺分泌EO[7]。在中枢和外周系统，EO是导致血压长期升高的关键因素。EO是一种主要由下丘脑及肾上腺皮质合成的类固醇激素，EO的特异性受体是细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶(即钠泵)[7-8]。哇巴因与其受体结合，抑制Na+-K+-ATP 酶的活性，启动细胞信号通路。高盐饮食导致肾脏排钠负荷增加，进而出现肾脏排钠功能减退，发生钠水潴留和体液增加会刺激肾上腺和下丘脑分泌EO，抑制血管平滑肌细胞和心肌细胞Na+-K+-ATP 酶的活性，导致细胞内钠离子和游离钙离子增加，血管紧张性增强，对升压物质的敏感性增加，心肌收缩力增加[9]。EO维持机体体液中的钠离子平衡[9]。机体发生钠潴留、血容量扩张时，EO会调节血容量的变化，继而影响血压的变化，提示EO可能参与了血压异常升高的发生与发展，是影响原发性和继发性高血压发病的主要因素[9-10]。EO导致血压升高的原因如下：①高盐饮食导致血浆中的EO含量增加，进而影响血压的升高[11-13]。在正常机体和高血压机体中，急性静脉滴注0.9%氯化钠溶液对血浆中EO的影响可以忽略不计。但是高盐的持续增加会提高血浆中的EO水平[9]。Blaustein等研究表明，EO结合平滑肌细胞膜钠泵α亚单位，钠泵活性受到抑制，进而导致胞内钠离子浓度增加，肌细胞膜钠/钙交换体活性降低，影响钙离子外流，使得胞内钙离子浓度增加，同时肌浆网对钙离子的摄取能力增加，钙离子释放量增加，血管紧张性增强。同时EO能够增加去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、加压素等多种加压物质的缩血管作用；抑制内皮细胞的NO合成和释放以及乙酰胆碱引起的血管松弛反应[14-15]。EO高血压大鼠模型的特点也说明了EO通过调节血管的收缩进而引起高血压。②EO可能会增加中枢交感神经兴奋性继而引起高血压。下丘脑分泌的EO可能是激活脑内“肾素-血管紧张素”通路的激活剂。高盐饮食引起EO含量增加，EO的增加会激活脑内的肾素-血管紧张素通路，交感神经的兴奋性增加，血压升高[16]。短期或长期向脑室内灌注EO和富含钠离子的脑脊液会诱导交感神经兴奋性，心率以及血压的增加，这些作用效果均是由血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体调节的。灌注血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体拮抗剂会阻断这些指标的增加[17]。在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHRS)和盐敏感性大鼠(Dahl S Rats,Dahl S)模型中，高盐饮食激活肾素-血管紧张素通路引起的交感神经兴奋性增加进而产生高血压。

2.高盐饮食引起脑脊液钠离子浓度增加

CSF[Na+]增加可以促进高血压的发生并且在盐敏感性高血压的发展中起着关键性作用[12]。前期研究发现：高盐饮食会提高Dahl S大鼠以及SHRS大鼠的CSF[Na+]，进而引起盐敏感性高血压；但是高盐饮食不会影响血压正常大鼠的CSF[Na+][6]，这说明高盐饮食诱发盐敏感性高血压与CSF[Na+]的增加有直接关系。研究证实：CSF[Na+]的高低与脉络丛上皮细胞钠离子通道(epithelial Na+channels,ENaC)有关,脉络丛ENaC使得钠离子从血浆流入脉络丛上皮细胞进而通过钠泵流入脑脊液[18-19]。ENaC是退化蛋白/上皮细胞钠离子通道超级家族的组成部分，ENaC在很多细胞上表达，例如：上皮细胞、神经元细胞、胶质细胞和血管平滑肌细胞中都有表达，并且ENaC在血液循环的自主调节以及压力感受器中发挥着很大的作用。同时ENaC对于动脉血管肌源性收缩也很重要[20-21]。纳摩尔浓度的阿米洛利及其类似物benzamil(ENaC阻断剂)会阻断所有ENaC[22]。(Neural precursor cell expressed and developmentally downregulated 4-2 protein, Nedd4-2)蛋白是一种泛素连接酶。在正常机体中，醛固酮通过调节Nedd4-2蛋白来改善ENaC的活性，Nedd4-2蛋白使得钠离子通道泛素化并且促使该通道从质膜上内吞和降解[23]。Van Huysse等的文献表示Liddle，s综合征(假性醛固酮增高症)来源于ENaC的获得性功能变异。Liddle，s综合征的模型是体内缺失Nedd4-2蛋白的小鼠，其ENaC的功能增加。James W.Van Huysse证实给予高盐饮食会导致Nedd4-2基因缺失小鼠出现高血压，并且实验数据显示Nedd4-2基因缺失小鼠CSF[Na+]增加及脉络丛的ENaC蛋白表达增加。脑室的benzamil会阻碍这种现象的发生[23]。因此，在盐敏感性高血压中，高盐饮食可能会导致脑组织脉络丛ENaC表达增多，进而引起CSF[Na+]的增加。CSF[Na+]增加可以通过以下环节导致血压升高：①CSF[Na+]增加会刺激脑内感受室周器官，例如下丘脑室旁核、位于前脑的穹窿下器[24]。脑内感受室周器官能通过钠/渗透性受体监控脑脊液钠离子的变化，CSF[Na+]增加时，脑内感受室周器官传递兴奋信号，引起交感神经兴奋。②CSF[Na+]增加会激活脑内中枢交感神经通路，进而缓慢激活神经系统。CSF[Na+]增加导致中枢醛固酮增加，盐皮质激素受体和肾素-血管紧张素通路激活，进而导致交感神经兴奋性，血压升高[24]。脑内的肾素-血管紧张素通路在慢性盐敏感性高血压的发展中发挥着关键性作用。

3.高盐饮食导致钠离子转运障碍

Lu等文献证实盐敏感者细胞膜钠离子转运缺陷，钠-钾泵(Na+-K+-ATP 酶)活性降低，细胞膜Na+-Li+(钠-锂)反转运速率增速，Na+-Ca+交换增加，胞内钙离子浓度增加，促进血管平滑肌收缩。高盐摄入使细胞内的钠离子含量增加，钾离子含量降低，水进入细胞，导致血管内膜水肿，血管狭窄以及水钠潴留[25]。

4.高盐饮食激活交感神经兴奋

Frans等文献证实过量的高盐饮食会导致脑脊液内钠离子浓度增加，进而激活中枢神经系统，交感神经兴奋性增加，血压升高[23]。陈明等文献指出：盐敏感性高血压患者盐负荷时，脑组织活性氧增加，激活中枢交感神经系统，激活肾脏肾上腺素能受体，钠-氯协同转运蛋白增多，导致高血压[28]。长期高盐饮食导致血浆儿茶酚胺浓度增加，心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加。同时激活中枢神经系统，引起交感神经兴奋，血压升高[26-27]。

5.高盐饮食激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统钠促进RAAS系统激活，升高血压。Kwakernaak等文献证实钠促进肾素-血管紧张素系统激活，盐敏感性高血压常常伴有RAAS功能异常。高盐饮食激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增进而导致血管收缩，血压升高[29-30]。

综上所述，大量研究表明，高盐饮食是血压升高的一个重要原因。高盐饮食可以通过多种方式来影响血压，但是尤为重要的是EO和CSF[Na+]。高盐饮食会引起下丘脑和肾上腺分泌EO增加，EO会通过收缩血管和增加交感神经兴奋性来升高血压，逐渐发展成高血压。高盐饮食也会提高脑脊液中钠离子浓度，交感神经的兴奋性增强，引起血压的升高。由此可见，控制饮食中盐的摄入量是预防高血压的一种有效措施。