S100β蛋白对不同类型眩晕的诊断价值

刘艳青 李俊凤 边丽丽

眩晕是神经科门诊最常见的症状，虽然眩晕的病因多种多样，但急性眩晕和眩晕合并神经功能缺失可能是后循环脑卒中唯一的临床症状[1]，因此临床上采用各种各样手段确诊血管源性眩晕。90%以上的亚急性和慢性眩晕可以通过临床检查区分中枢性和外周性，眼球运动检查对48h内卒中相关性眩晕有较高的特异度和敏感度，但专业的神经眼科学检查为该技术的普及带来较大难度[2]。而目前临床最常用的CT扫描对后循环梗死(posterior fossa ischemia，PFI)敏感度较低，通常需要联合基底动脉血管造影、彩色多普勒或(magnetic resonance imaging,MRI)[3]，因此如果有一种血清标志物能早期区分血管源性眩晕将极大方便临床诊断和治疗。目前的血清标志物主要用于前循环缺血或出血，S100β蛋白、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotemase-9,MMP-9)、可溶性血管细胞间黏附分子-1(soluble vascular cellular adhesion molecule, sVCAM-1)和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)是目前研究最多的脑卒中标志物，S100β、sVCAM-1和GFAP与急性脑卒中关系密切[4]，而MMP-9则与脑损伤体积、神经功能状态相关，MMP-9同时还是血脑屏障损伤的标志物[5]。但目前尚未有研究比较不同标志物对后循环缺血性的诊断效能。Purrucker等[6]首次证实S100β对后循环梗死和非血管源性眩晕的诊断价值，但该研究包括缺血性和出血性卒中，同时眩晕的比例不一致导致组间可比性降低。为进一步评价各种标志物对不同类型眩晕的诊断价值，本研究入组部分患者进行对比分析，现报告如下。

资料与方法

表1 两组人口学及病情资料组间比较

1.一般资料 选择2013年6月至2016年12月，在我院就诊的患者，入选标准：①年龄30～70岁，性别不限；②后循环梗死患者需神经影像学检查(CT和/或MRI)确诊，同时合并眩晕症状；非血管源性眩晕患者需临床确诊良性阵发性位置性眩晕或前庭神经炎[7]；③发病时间<48h；④患者及家属了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①合并颅脑肿瘤、TIA、脑出血、脑炎等疾病；②既往存在癫痫、多发性硬化、红斑狼疮等疾病；③合并贫血、凝血功能障碍、肝肾功能不全等情况；④妊娠或哺乳期妇女。符合入选标准的患者48例，其中后循环梗死患者29例，非血管性眩晕19例。再选择年龄、性别、心血管事件因素(高血压、糖尿病、高血脂)等相匹配的体检人群20例作为对照组，三组年龄、性别、合并疾病组间比较，差异无统计学意义(P<0.05)，但后循环梗死组吸烟比例超过其余两组(P>0.05，表1)。

2.检测指标 所有受试者入院后采肘静脉血4mL，EDTA抗凝管抗凝处理后立即放置于6℃冰箱，分析前以3 000r/min进行离心,15min，分离血清后保存于-80℃。S100β采用电化学发光免疫分析(ECLIA)法(瑞士罗氏公司ELECSYS 1010) ，sVCAM-1、GFAP采用ELISA(维也纳Bender Medsystems GmbH)和 MMP-9(德国Biovendor)，由我院实验室一名高年资实验员独立完成。

3.统计学处理 以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用"Kolmogorov-Smirnov"作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25,P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann Whithey U检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验；采用MedCalc统计学软件绘制ROC曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况 后循环梗死和非血管性眩晕组患者经溶栓、营养神经、降压等治疗后基本好转或痊愈，无1例死亡、过敏性休克或合并脑出血，非血管性眩晕组有2例患者眩晕症状持续超过1周，其余均在48h内消失。

2.不同标志物比较 S100β不同组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中后循环梗死组高

表2 不同标志物组间比较[M(QR),μg/L]

于非血管性眩晕和对照组(Z=4.038、5.582，P=0.014、0.008)，MMP-9和sVCAM-1组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，GFAP仅9例患者超过检测下限，因此未进行组间比较，见表2。

3.不同标志物诊断效能 S100β、MMP-9和sVCAM-1的诊断ROC曲线下面积(AUC)分别为0.720、0.570、0.518(Z=4.806、1.046、2.523，P=0.023、0.414、0.609)，敏感度为84.21%、66.73%、53.84%，特异性为57.50%、47.74%、30.58%，S100β诊断折点为0.049μg/L，见图1。

图1 不同指标诊断效能ROC曲线

讨 论

本研究结果认为S100β蛋白可以作为区分后循环梗死和非血管源性眩晕的诊断标志物，而MMP-9、sVCAM-1和GFAP难以达到上述目的。详细临床检查是区分非血管性眩晕(主要是前庭性眩晕)和血管源性眩晕最有效的办法，如床边的眼球运动检查(水平头部脉冲试验)、眼球震颤、甩头试验等对急性前庭综合征的诊断敏感度、特异度分别为98%和85%[8]。在一些小型研究中定量视频眼震电图对脑卒中和外周性眩晕的诊断准确率达到100%[9]，但上述方法都需要操作者进行特殊训练，同时要经过反复练习才能实现。另一方面，作为诊断金标准之一的MRI如果在急性后循环梗死发病后48h未能复查，假阴性率达到23%[10]，因此急性期临床诊断非常需要一种新的辅助手段。

早期大量研究致力于寻找脑卒中的血清标志物，对病灶范围、脑卒中病因和预后进行判断，其中GFAP是目前最优的蛛网膜下腔出血标志物[11]。各种标志物单独或联合对急性缺血性脑卒中的诊断特异度在67%～97%之间，但对脑卒中病因、严重程度和并发症情况有较高的假阳性或假阴性，因此目前尚无任何一种标志物能够应用于临床实践[12]。同时，因为椎基底动脉供血部分偏小，而且梗死和出血灶通常小于前循环，极少有研究涉及血清标志物对后循环脑卒中的诊断价值评估。最新的研究认为S100β无法区分脑卒中和非脑卒中患者，因为中枢神经功能紊乱、脑肿瘤、癫痫也可以引起S100β升高[13]，也有研究发现S100β对症状出现后12～48h时间窗内缺血性和出血性脑卒中的诊断敏感度只有55%，但也有学者认为如果巨大的差异可能是由于S100β检测方法的差异造成的[14]。本研究中S100β蛋白对后循环梗死有较高的诊断特异度，而且高于Purrucker的研究，可能与本研究入选患者均有眩晕症状而增加了S100β的血清浓度，但敏感度偏低，后期可以考察联合诊断提高敏感度的可行性。

与其他前循环脑卒中研究不同，本研究中MMP-9无明显上升，甚至低于国内外同类研究的报道，可能是由于本研究未纳入脑出血病例；血清sVCAM-1水平的绝对值和平均范围则与相关报道基本一致，而且不同组间比，差异也无统计学意义，因为sVCAM-1在脑卒中患者中通常偏低[14]。GFAP主要是脑出血常用的标志物，发病早期即可检测出升高，而且其对脑出血病灶范围有较高的预测价值[15]，但本研究中均为缺血病例而且病灶总体偏小，导致大部分患者无法检测。本研究结果也进一步表明不同标志物对前后循环缺血的诊断价值存在差异，临床上不能套用前循环梗死的指标和经验。本研究不足之处也十分明显，①作为探索性研究，单中心设计同时样本量偏少，结果代表性较差；②后循环梗死通常出现眩晕合并神经功能缺失，笔者参考既往的报告，本次重点考察S100β对眩晕的诊断价值，但不同程度神经功能缺失对S100β目前尚不明确；③由于后循环梗死症状通常较轻，患者处理积极性偏低，导致50%患者入院时间超过24h，无法评价超急性期S100β对眩晕类型的诊断价值。

综上所述，S100β对区分后循环梗死和非血管源性眩晕有较高的临床意义，但确切的诊断价值需要更多研究支持。