伊马替尼和达沙替尼治疗初发慢性粒细胞白血病慢性期患者疗效观察

王慧睿，郭淑利，李 波，肖蓬莉，王万里，王松云

(郑州大学附属洛阳中心医院血液内科，河南 洛阳 471009)

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，可形成特征性的费城染色体(Ph)和BCR-ABL融合蛋白，后者可通过持续激活的酪氨酸激酶活化下游多条信号转导通路，促进白血病细胞的增殖和凋亡耐受，从而导致CML的发生、发展[1]。伊马替尼作为首个酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)已成为治疗CML的一线药物，但仍有部分患者因各种原因治疗效果欠佳[1]。随着二代TKI的出现，CML患者的疗效得到进一步提升，但关于二代TKI是否能够作为一线治疗药物应用于CML慢性期(CML-chronic phase，CML-CP)的研究尚不多见，本研究拟对伊马替尼和达沙替尼作为CML-CP的一线治疗药物进行疗效对比分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2010年1月至2016年6月郑州大学附属洛阳中心医院诊断为CML-CP的初发患者40例，其中男23例，女17例，年龄15～77岁，中位年龄40岁。根据患者的临床症状、体征、血细胞计数、骨髓细胞形态学、细胞遗传学[荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测Ph染色体]、分子生物学指标[实时定量聚合酶链反应 (quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)检测BCR-ABL融合基因转录本]进行诊断[2]。40例患者根据治疗方法分为伊马替尼组(n=22)和达沙替尼组(n=18)。伊马替尼组：男12例，女10例；中位年龄43岁；Sokal评分为低危患者9例，中危患者7例，高危患者6例。达沙替尼组：男9例，女9例；中位年龄38岁；Sokal评分[3]为低危患者8例，中危患者5例，高危患者5例。2组患者性别、年龄和Sokal评分情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法伊马替尼组患者给予伊马替尼(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20133200)进行治疗，初始剂量为每日400 mg，口服；达沙替尼组患者给予达沙替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20133272)进行治疗，初始剂量为每日100 mg，口服。所有患者若白细胞计数≥50×109L-1，加用羟基脲降白细胞，持续治疗1 a后对2组患者的治疗效果进行分析。患者如果出现Ⅲ级或Ⅳ级血液学不良反应，则将药物减量或暂时停药。药物不良反应根据美国国家癌症研究所制定的常见不良反应标准(CTC2.0版)[4]进行评估。治疗初期每周复查血常规指标，直至确认达到完全血液学缓解(complete hematologic responses，CHR)，随后每3个月复查1次；每3～6个月进行1次细胞遗传学检测，直至确认达到完全遗传学反应(complete cytogenetic responses，CCyR)，达CCyR后仍应每3～6个月检测1次，持续2 a，随后每12个月检测1次；每3个月进行1次分子生物学检查，1 a 后可延长至3～6个月复查。若治疗3个月未达到CHR或6～12个月未达到主要细胞遗传学缓解(major cytogenetic response，MCyR)，则伊马替尼的剂量增加至每日 600～800 mg，达沙替尼的剂量增加至每日 140 mg。患者在治疗过程中如果丧失CCyR或MCyR，12个月未达到MCyR或疾病进展至加速期(CML-accelerated phase，CML-AP)或急变期(CML-blast phase，CML-BP)则行BCR-ABL激酶区突变检测，具体检测方法参照文献[5]。

1.3疗效评价参照欧洲白血病网(european leukmia net，ELN)推荐的成人CML患者的疗效监测标准[6]评估2组患者在治疗3个月、6个月时达到最佳疗效的比例，以及治疗12个月时失败的比例。“最佳疗效”在3个月时定义为BCR-ABLIS≤10%和(或)Ph+细胞≤35%，在6个月时定义为BCR-ABLIS<1%和(或)Ph+细胞为0；“治疗失败”在12个月时定义为BCR-ABLIS>1%和(或)Ph+细胞>0[6]。CHR定义为白细胞计数<10×109L-1，血小板计数<450×109L-1，外周血中幼粒和晚幼粒细胞<5%，外周血涂片无原始或早幼粒细胞，无髓外累及，无CML-AP或CML-BP的表现。

2 结果

2.12组患者疗效比较伊马替尼组和达沙替尼组患者在治疗3个月时细胞遗传学达到“最佳疗效”的比例分别为45.5%(10/22)和55.6%(10/18)，在治疗6个月时分别为36.4%(8/22)和38.9%(7/18)；2组患者在治疗3个月时分子生物学达到“最佳疗效”的比例分别为50.0%(11/22)和55.6%(10/18)，治疗6个月时分别为31.8%(7/22)和38.9%(7/18)；2组患者在治疗12个月时细胞遗传学治疗失败的比例分别为18.2%(4/22)和5.6%(1/18)，分子生物学治疗失败的比例分别为18.2%(4/22)和5.6%(1/18)。达沙替尼组患者治疗3、6个月时的细胞遗传学达到“最佳疗效”的比例、分子生物学达到“最佳疗效”的比例均高于伊马替尼组，差异有统计学意义(P<0.05)；达沙替尼组患者治疗12个月时细胞遗传学治疗失败的比例和分子生物学治疗失败的比例均低于伊马替尼组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.22组患者BCR-ABL激酶区突变发生率比较伊马替尼组中3例患者检测到BCR-ABL激酶区突变，突变率为13.6%(3/22)，距离伊马替尼治疗的中位时间为9(3～12)个月。其中1例患者在治疗3个月未达到CHR时检测到BCR-ABL激酶区突变，2例患者治疗12个月失败时检测到BCR-ABL激酶区突变。达沙替尼组仅有1例患者在治疗12个月失败时检测到BCR-ABL激酶区突变，突变率为5.6%(1/18)。伊马替尼组患者BCR-ABL激酶区突变的发生率高于达沙替尼组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3不良反应2组患者均耐受性良好，无1例患者因Ⅲ级或Ⅳ级血液学不良反应而中断治疗。一般的不良反应如疲乏、恶心/呕吐、腹泻、胃部不适和液体潴留等经过减量或短暂的药物停用症状可以缓解。伊马替尼组2例患者出现持续的I级白细胞减少，致使伊马替尼减量至每日300 mg[白细胞计数(3.0～4.0)×109L-1]，达沙替尼组出现1例胸腔积液患者，药物停用后好转。

3 讨论

达沙替尼是一种强效的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，其结构完全不同于伊马替尼，与ABL激酶结构域非活化构象和活化构象均可结合[7]。除强效抑制BCR-ABL外，达沙替尼还可抑制其他激酶，如Src、血小板衍生生长因子受体和c-kit等激酶活性，通常被用于伊马替尼耐药的或进展期CML以及Ph+急性淋巴细胞白血病患者[7]。APPERLEY等[7]的临床研究结果显示，达沙替尼70 mg(每日2次)治疗伊马替尼耐药或不耐受患者具有较好的远期疗效和安全性。为进一步提高CML-CP患者的一线治疗疗效，达沙替尼被应用于治疗初发CML-CP。KANTARJIAN等[8-9]对达沙替尼和伊马替尼一线治疗CML-CP患者的临床研究结果提示，与伊马替尼相比，达沙替尼可使患者获得更快更深的CCyR。此外，近年TKI治疗早期细胞遗传学和分子生物学反应预示CML远期结果的意义越来越受到重视[6]。患者取得“最佳疗效”，意味着获益于当前治疗并将具有持久的无进展生存(progression free survival，PFS)和总生存(overall survival，OS)；一旦“治疗失败”，需要及时予以治疗干预，因此，TKI治疗早期的疗效评估非常关键。

本研究对40例初发CML-CP患者接受伊马替尼或达沙替尼治疗的疗效和安全性进行总结和对比，并分别采用细胞遗传学和分子生物学2种方法对伊马替尼和达沙替尼作为一线方案治疗CML-CP患者的疗效进行了评估，结果发现，达沙替尼组无论从细胞遗传学角度还是分子生物学角度，在治疗3、6个月达到最佳治疗效果的比例均超过伊马替尼组，在治疗12个月时的治疗失败率明显低于伊马替尼组。JORGE等[10]的研究结果表明，治疗3个月时达沙替尼组和伊马替尼组患者BCR-ABLIS<10%的比例分别为84%和64%，且达沙替尼组患者5 a PFS和OS明显优于伊马替尼组。此外，本研究还对治疗效果不满意的患者进行了BCR-ABL激酶区突变检测，结果发现达沙替尼组患者发生BCR-ABL激酶区突变的例数少于伊马替尼组，与文献报道一致[11]，但因样本数量太少，尚需进一步大样本的数据来证实。在不良反应方面，2组患者未发生文献报道的严重肝肾功能损害、肺动脉高压等严重不良反应[12-13]，仅1例使用达沙替尼的患者发生胸腔积液，停药后明显好转。

总之，与伊马替尼相比，达沙替尼一线治疗初治CML患者具有更好的疗效，且BCR-ABL激酶区突变发生率低，适合在临床推广使用。

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