心肺运动试验在肺动脉高压中的应用

唐毅 刘朝晖 综述 柳志红 黄智伟 王勇 审校

(1.北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院心内科，北京 100037； 2.北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院实验诊断中心，北京 100037)

肺动脉高压是一类恶性进展性疾病，主要表现为肺血管进行性增殖重构，右心后负荷逐渐增加，进而导致右心衰竭和死亡。虽然肺动脉高压原发病理改变在于肺血管的增殖重构，但其可逐渐累及右心和左心功能。目前有多个指标可从不同病理生理角度来评价肺动脉高压疾病的严重性，如肺血管阻力、心排血量、氨基末端脑钠肽前体、6分钟步行距离。然而每个指标只是一定程度上反映肺动脉高压疾病的部分病理生理改变，对评价疾病严重程度、指导治疗、预后具有一定意义；但目前尚无某个单一指标可很好、全面准确地反映肺动脉高压疾病的严重程度并精确地指导肺动脉高压的治疗和预测肺动脉高压的预后，因此目前指南建议应用多项指标，从不同病理生理角度来综合评价肺动脉高压的严重程度，识别高危患者和评价预后[1]。近年来，心肺运动试验因其可在运动状态下客观、准确、定量、整体地评估受试者的心脏和肺循环功能状态，从而在评价肺动脉高压严重程度、治疗效果以及预后方面显示出很好的优越性[2]。 2012年 EACPR/AHA就心肺运动试验在特定人群(包括肺动脉高压)的应用发表了联合声明，并于2016年再次更新[3-4]心肺运动试验中与肺动脉高压相关的主要指标有： 峰值氧耗量、通气效率、摄氧量改变与功率改变的比值(△VO2/△WR)、氧脉搏(oxygen uptake/heart rate，VO2/HR)、心率恢复(heart rate recovery,HRR)、摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope，OUES)、峰值血压。目前该检查在国内就肺动脉高压的诊断、评估开展较少，只有少数几个大中心具备开展及解读心肺运动试验检查。现就心肺运动试验中与肺动脉高压相关的主要指标的定义、正常值、病理生理机制以及这些指标在肺动脉高压中的意义做一综述。

1 峰值氧耗量

峰值氧耗量是指受试者在持续增量功率试验中最大用力时达到的持续约30 s的氧气摄入量，其大小取决于最大心排血量、动脉血氧含量、心排血量向运动肌肉的分配指数以及肌肉的用氧能力[5]。该指标可确定患者最大有氧代谢功能，可以很好地评估受试者整体心、肺、骨骼肌功能状态，成为评价患者整体功能的第一指标[6]。(1)肺血管阻力增加导致右心后负荷的增加，早期右心可代偿性地增加心排血量以克服后负荷；但后期右心逐渐出现衰竭，右心排血量下降，由于肺循环血量等于体循环血量，左心排血量也出现下降，继而氧耗量出现下降；(2)右心负荷增加时引起室间隔左移，导致左心舒张期回心血量减少，左心排血量也会出现下降；(3)肺动脉高压导致氧气从肺泡弥散进入红细胞的能力下降，从而导致外周动脉氧饱和度下降，而氧饱和度下降可进一步影响氧气运输到骨骼肌细胞以及被骨骼肌细胞利用，导致氧耗量的下降。 峰值氧耗量可反映肺动脉高压的上述病理生理改变，而肺血管阻力或只是反映了肺动脉的重构情况和右心收缩功能，因此，从病理生理角度，峰值氧耗量优于肺血管阻力和心排血指数，可很好地预测肺动脉高压预后。Sun等[7]对53例原发性肺动脉高压进行研究表明：峰值氧耗量的均值为(0.78±0.27)L/min，占预计值的百分比均值为(44±14)%，其与心排血量的大小成正相关(r=0.32)，与肺血管阻力成负相关(r=-0.25)。既往的研究发现与左心衰竭患者相比，肺动脉高压所致右心衰竭患者峰值氧耗量明显低于左心衰竭患者[8-9]。2001年Wensel等[10]对86例原发性肺动脉高压患者行心肺运动试验的研究表明：峰值氧耗量的均值为(11.2±0.5)mL/(kg·min)，纳入肺血管阻力和心排血指数的多因素分析结果表明：峰值氧耗量是肺动脉高压患者独立、强有力的预后预测因子。 2013年Wensel等[11]对226例特发性肺动脉高压患者的随访研究也表明：峰值氧耗量(占预计值百分比)是预测患者预后的独立预测因子。以上研究结果表明：肺动脉高压患者的峰值氧耗量较正常人和左心衰竭患者的峰值氧耗量明显下降，而且峰值氧耗量在评价预后方面要优于有创右心导管检查获得的血流动力学指标，如肺血管阻力、心排血指数。然而峰值氧耗量的缺点在于该指标要求患者运动时达到运动极量状态。事实上，一部分受试者在未达到客观上最大用力时主观上选择终止运动，或者无经验的检查者在患者还未达到客观上最大用力时提前终止了试验等原因可导致峰值氧耗量可能低估了受试者的心肺功能[12]。Deboeck等[13-14]研究表明：在纳入通气效率的多因素模型中，峰值氧耗量并不是预测肺动脉高压患者死亡的独立预测因子。

2 通气效率

分钟通气量/二氧化碳排出量(minute ventilation/carbon dioxide output，VE/VCO2)定义为每排出1 L的二氧化碳(CO2)与所需要的通气量(VE)的关系，其大小主要与心排血量、死腔量、通气血流比、中枢和外周化学感受器等有关[5]。目前，通气效率有两种表达方式：VE/VCO2的斜率(△VE/△VCO2slope)和VE/VCO2在无氧阈的比值(VE/VCO2@AT)。首先，肺血管阻力的增加导致右心排血量下降，从而引起通气血流比失调、死腔量增加,进而导致通气效率下降。其次，肺动脉高压患者运动早期的乳酸堆积、外周化学感受器敏感性增强、肺泡-毛细血管膜通透性的下降均可引起呼吸的高通气(VE增加)，从而降低通气效率。通气效率从上述角度反映了肺动脉高压的病理生理改变，因此其可很好地预测肺动脉高压患者预后。Schwaiblmair等[15]对116例肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压进行24个月的随访研究表明：死亡组和非死亡组的VE/VCO2 @AT具有明显差异[(64.4±2.3)vs(47.5±2.2)]，峰值氧耗量≤10.4 mL/(kg·min)的患者死亡风险是峰值氧耗量>10.4 mL/(kg·min)患者的1.5倍，而VE/VCO2 @AT>55的患者死亡风险是VE/VCO2 @AT≤55患者的7.8倍，△VE/△VCO2slope≥ 60的患者死亡风险是△VE/△VCO2slope<60患者的 5.8倍。Ferreira等[14]对84例肺动脉高压患者进行研究，结果表明△VE/△VCO2peak(其斜率计算是从运动开始到峰值运动点)和VE/VCO2在峰值点的比值(△VE/△VCO2@peak)，优于峰值氧耗量占预计值的百分比，是独立的预测肺动脉高压患者预后的因素。作者的研究也发现，VE/VCO2的最低值可很好地预测急性肺栓塞患者溶栓治疗后慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生情况[16]。以上研究证实，不管是慢性血栓栓塞性肺动脉高压还是肺动脉高压患者，其通气效率较正常人下降，即VE/VCO2的最低值、VE/VCO2@AT或△VE/△VCO2slope的值较正常健康人高，而且通气效率可独立预测肺动脉高压患者预后。

潮气末CO2分压是指呼气末肺泡中最高CO2分压值，在正常静息状态下，其大小为36～44 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，其值高低主要与CO2排出量、每分钟VE、心排血量等有关。受试者的恐惧、焦虑和训练程度也可在一定程度上通过过度通气影响潮气末CO2分压的大小，其临床意义与VE/VCO2大致相同[5]。

3 △VO2/△WR

△VO2/△WR定义为摄氧量的增量改变与功率增量的改变这两者之间的比值。其降低主要由于肌肉摄取氧气能力的降低或者肌肉血流量迅速增加以满足其氧气需求的能力不足[5]。首先，肺血管阻力的增加导致右心排血量下降，进而左心排血量也出现下降，导致在功率递增过程中由于心排血量减少导致氧气供给减少从而不能满足肌肉组织对氧气的需求，导致△VO2/△WR值下降,△VO2/△WR主要反映了心排血量的变化，因此可以预测肺动脉高压的预后。Sun等[7]对53例原发性肺动脉高压患者的研究表明：肺动脉高压患者的△VO2/△WR明显低于健康正常人群(6.34±1.41)mL/(min·w)vs(9.6±0.9)mL/(min·w)。Ferreira等[14]对84例肺动脉高压患者的研究表明：△VO2/△WR的均值为(7.7±2.2)mL/(min·w)，单因素和多因素分析结果表明，△VO2/△WR均是预测预后的独立变量。以上研究证实：肺动脉高压患者的△VO2/△WR低于正常人，而且可以独立预测肺动脉高压患者的预后。

4 VO2/HR

VO2/HR定义为耗氧量(VO2)除以心率(HR)，它是心脏一次搏动期间摄入肺血液的氧量，取决于外周组织对氧的利用量。其计算公式为：VO2/HR=SV×C(a-v)O2， 表明VO2/HR反映的是心脏每搏量和动脉减混合静脉血氧含量差的变化，因为在峰值运动时，动脉减混合静脉血氧含量差相对稳定，因此峰值VO2/HR主要反映的是在峰值运动时每搏量的变化[5]。因为峰值VO2/HR反映的是心脏搏出量的变化，其意义弱于反映心排血量的△VO2/△WR和峰值氧耗量，因此在多因素分析中，其不能成为独立预测预后的变量。Sun等[7]对原发性肺动脉高压的研究表明：VO2/HR 的均值为(5.82±1.95)mL/次，占预计值的百分比为(58±17)%。 Wensel等和Ferreira等也证实肺动脉高压患者的峰值VO2/HR明显降低，其值分别为(6.0±2.0)mL/次、(7.1±2.5)mL/次；但两个研究均证实在预测预后方面，峰值VO2/HR在单因素分析中具有意义，在多因素分析中纳入△VE/△VCO2@peak、△VO2/△WR、峰值氧耗量(占预计值百分比)、峰值氧耗量/心率(占预计值百分比)等变量时，峰值VO2/HR不是预测患者预后的独立变量[11-14]。

5 HRR

HRR定义为峰值心率减去终止运动后的心率，HRR主要是反映自主神经(交感神经和副交感神经)功能的一个指标，在峰值运动时，交感神经兴奋、心率增快；当停止运动时，交感神经兴奋性减弱，副交感神经兴奋性增强，心率减慢。正常情况下，峰值运动时的心率与终止运动后的心率差值大(即HRR值大)，HRR值小则提示自主神经系统失调[5]。肺动脉高压继发右心衰竭和左心衰竭，在心力衰竭的情况下，患者心排血量下降、压力感受器敏感性下降，心房和心室的室壁张力增加，外周化学感受器敏感性增加，神经体液调节紊乱，上述因素部分或者共同导致自主神经系统失调，从而使HRR降低。然而可能因为自主神经失调在肺动脉高压所致的病理生理改变中不是占据主导地位，从而导致在多因素分析中HRR不是独立的预测肺动脉预后的变量。Ramos等[17]研究表明，在纳入心功能、血流动力学指标、心肺运动相关指标和1 min时的HRR值(HRR1min)的多因素模型中，HRR1min不是预测预后的独立因素，只有△VE/△VCO2slope是预测预后的独立因素；但考虑到HRR1min这个指标容易获得，如6分钟步行试验也可获得HRR1min，而心肺运动试验不是每个中心都能开展，因此在多因素模型中如果未纳入心肺运动的其他变量时，HRR1min是唯一可以独立预测预后的变量。事实上，Minai等[18]对75例特发性肺动脉高压患者进行研究，所有的患者均行6分钟步行试验，HRR1min定义为6分钟步行试验结束当时的心率减去运动终止后1 min的心率，Cox多因素分析结果表明：HRR1min<16 次/min和肺动脉平均压是预测肺动脉高压患者临床恶化的独立变量，因此，对于能够行心肺运动试验的中心，心肺运动试验的指标VE/VCO2要优于HRR1min。然而，对于不能行心肺运动试验的中心，可以用6分钟步行试验的HRR1min来评价肺动脉高压患者预后，其优于心功能和血流动力学指标。

6 OUES

OUES定义为机体摄入氧气增加量相对于10倍每分钟VE增加量的斜率[5]。OUES的概念最先由Baba等[19]于1996年提出，OUES主要反映氧气进入机体以及氧气被机体利用的效率，OUES的大小主要由以下三个因素决定：(1)动脉CO2分压；(2)CO2产生量；(3)死腔量与潮气量比值。OUES的优点在于其大小与患者是否达到最大运动状态无关，对于未能达到最大运动状态的患者，OUES同样可以很好地评估肺动脉高压的心肺功能[20]。外周动脉的充盈量(左心系统)决定细胞代谢产生CO2的量和H+缓冲碳酸氢盐产生CO2的量；而肺动脉的充盈量(右心系统)决定死腔量与潮气量的大小，而动脉CO2分压在心力衰竭患者和健康人群中无差异，因此从OUES的影响因素来看，OUES可以反映肺动脉高压患者外周动脉充盈量和肺动脉充盈量，其能很好地反映肺动脉高压患者的病理生理改变，因此可以预测肺动脉高压患者的预后。Tan 等[21]研究发现：与对照组相比，特发性肺动脉高压患者OUES值明显低于健康对照组(1.08∶1.98)。Ramos等[22]对48例特发性肺动脉高压和50例相关疾病所致肺动脉高压的研究发现：与无事件组患者相比，事件组(死亡和房间隔造口术)患者OUES 明显低于无事件组[(0.72±0.27)vs(0.91±0.31)]。在纳入了VE/VCO2、△VO2/△WR、峰值氧耗量和OUES的多因素模型中，OUES是唯一一个可以独立预测预后的指标。最近的研究也证实OUES可以独立预测特发性肺动脉高压患者的临床恶化和死亡[23]。以上研究证实：肺动脉高压患者的OUES低于正常人，而且OUES可以独立预测肺动脉高压患者的预后。

7 峰值血压

峰值血压指的是峰值运动时患者外周动脉的收缩压和舒张压，其较常规在静息状态下测得的收缩压和舒张压更能反映患者的病情严重程度。血压的决定因素为：心排血量、血容量和外周阻力[5]。肺血管阻力增加可导致右心室和左心室的心排血量下降，从而导致外周血压的下降，外周组织灌注减少。Wensel等[10]对86例原发性肺动脉高压患者进行研究，结果峰值收缩压为(129±2)mm Hg、峰值舒张压为(81±1)mm Hg，多因素分析表明：峰值收缩压、峰值舒张压均是预测预后的独立变量，进一步分析表明：峰值收缩压>120 mm Hg的患者(生存率93%)明显好于峰值收缩压<120 mm Hg的患者(生存率34%，P<0.001)。然而Wensel等于2013年和Deboeck等于2012年对肺动脉高压患者的峰值收缩压进行了研究，结果在单因素分析中，峰值收缩压是预测预后的因素；但在多因素分析中，峰值收缩压不是预测预后的独立因素，与Wensel等[11-13]的研究结果并不一致，其原因可能是因为研究人群的异质性，因此需要多中心前瞻性的研究进一步确认峰值血压在肺动脉高压的意义。

综上所述，心肺运动试验各个主要指标具有各自的病理生理意义，各个指标从不同角度反映肺动脉高压疾病的病理生理改变，在反映肺动脉高压疾病的严重程度、评价治疗效果、预测疾病预后方面，各个指标在具有一定优势的同时也具有一定的局限性，因此临床上应该综合心肺运动试验的多项主要指标来更好地评价肺动脉所致的病理生理改变。另外，由于肺动脉高压是一类相对少见的疾病，以上研究的样本量相对较少，多是回顾性的研究，纳入的多因素变量较少，未来需更大规模、前瞻性的研究来进一步证实和发现更好、更有意义的指标。