RDW在恶性肿瘤诊疗中的最新应用

杨滇宇，权文强，孙祖俊，李 冬

（同济大学附属同济医院检验科，上海 200065）

红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是全血细胞分析中的检测指标，是评估红细胞体积大小异质性的常规参数，在临床上主要与平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）结合用于各类贫血的鉴别诊断。然而，新的研究报告发现，RDW在动脉粥样硬化、缺血性心脏病、急性和慢性心力衰竭、高血压、炎症性肠病、自身免疫性疾病和代谢综合症等多种疾病中也会增加[1-2]。同时，LIPPI等[3]确认了RDW与红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）呈正相关，提示RDW的变化可能与机体的炎症状态等有关。而临床数据表明，慢性炎症与癌症的进展密切相关[4]。因此，有越来越多的研究开始关注RDW在恶性肿瘤如肺癌、消化道肿瘤中的变化及其诊断价值。我们结合近年来有关RDW与肿瘤发生、发展关系的研究报道，对RDW在肿瘤疾病诊断方面的研究进展进行阐述。

1 RDW在肺癌诊断中的应用

肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症中心的估计，世界上大多数国家的肺癌发病率和死亡率呈明显上升趋势[5]。KOMA等[6]回顾分析了332例确诊为肺癌的患者的病例数据，其中女性109例，男性223例，根据RDW值将其分为≥15%组和＜15%组，通过比较分析，发现高RDW患者组具有高CRP、高白细胞数、低白蛋白和癌症更晚期以及伴更多其他疾病等特点，即使在剔除了伴其他疾病的患者后，在剩下的137例患者中同样发现高RDW患者有相同特点。在单独比较RDW与肺癌分期的关系时，高分期肺癌患者的RDW明显高于低分期者，这与徐阳颺等[7]的报道一致；随后在对不同RDW分层的肺癌患者存活率的观察中发现，RDW值越高，患者预后越差，研究者为了排除分期对预后判断的干扰，把肺癌患者分为早期组和晚期组，发现在相同分期组中高RDW肺癌患者与低RDW肺癌患者预后仍具有明显的差异，提示RDW是一个独立的预后因子。徐阳颺等[7]运用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析得出RDW诊断肺癌转移、远端转移、远端转移器官数≥3个的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.823[95%可信区间（confidence interval，CI）：0.787～0.859]、0.710（95%CI：0.655～0.765）、0.657（95%CI：0.559～0.755），以Youden指数最大时的切点作为肺癌患者转移的外周血RDW的临界值（14.25%），此时诊断敏感性为56.8%，特异性为98.3%，揭示了RDW对肺癌转移有提示作用。以上结果表明，升高的RDW与肺癌患者分期、转移有关，还能作为肺癌患者预后判断的独立因子。

2 RDW在消化道肿瘤诊断中的应用

2.1 RDW在食管癌诊断中的应用

食管癌是常见的消化道肿瘤之一，发病率和死亡率居第4位[8]。食管癌早期因症状不明显，诊断多依靠内镜下活检，价格昂贵且为有创检查等，导致实施困难，确诊时80%以上已为中晚期。CHEN等[9]在2015年的研究中明确得出了2个结论：食管癌患者RDW水平与肿瘤分期有关，与食管癌患者预后有关，根据RDW水平（以14.5%为界限）将277例食管癌患者分成2个组，发现RDW＜14.5%的患者5年生存期（43.9%）明显高于RDW≥14.5%的患者（23.3%）（P＜0.001），同时该研究在RDW的基础上，结合患者年龄、性别和TNM分期等其他预后因子，建立了1个列线图来预测食管癌患者死亡率，其hallell's C-index指数为0.68。WAN等[10]在2016年做了1个相似研究，同样将179例食管癌患者分成高RDW水平组（RDW≥15%）和低RDW水平组（RDW＜15%），发现2个组患者中位总生存期分别为22.4个月和30.5个月，中位无病生存期分别为18.0个月和29.6个月。这2个研究报道充分提示，RDW是食管癌潜在的预后因子。

2.2 RDW在胃癌诊断中的应用

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，致死亡率居我国恶性肿瘤之首[11]。胃癌早期临床症状不明显，就诊时多为中晚期，预后较差。因此，早发现、早诊断、早治疗是提高胃癌疗效和改善预后的关键。2项最新研究证明了RDW在胃癌中的临床价值[12-13]。这2个研究都报道了RDW与胃癌分期有关，高分期胃癌患者的RDW显著高于低分期者（P＜0.05）。YAZICI等[12]还研究了RDW与胃癌患者预后的关系，发现RDW虽然与患者生存期没有直接关系，但在接受胃癌手术的患者中RDW与早期死亡率之间存在显著的负相关，提示RDW对胃癌患者的预后判断有一定的意义，但不是独立的预测因素。WEI等[13]的研究发现胃癌患者血红蛋白有所下降，但在调整血红蛋白后，RDW仍然显著升高，说明胃癌患者RDW升高并不能完全由血红蛋白下降来解释，遗憾的是，他们并没有对胃癌患者RDW与各炎性指标进行相关性研究，只是根据以往的前瞻性研究来推测胃癌患者RDW升高可能与患者的炎症反应有关。但可以肯定的是，这2项研究明确了RDW与胃癌分期之间相关性，但对RDW在胃癌患者的预后判断及升高机制方面仍需作进一步的深入研究。

2.3 RDW在肝癌诊断中的应用

原发性肝癌也是我国发病率较高的消化道恶性肿瘤之一，由于起病隐匿，进展迅速，确诊时往往已不适于手术治疗。2015年SMIRNE等[14]首次报道了RDW在肝细胞癌预后中的作用，他们对208例肝细胞癌患者进行了回顾性分析，并对106例肝细胞癌患者进行了独立的前瞻性验证，根据RDW将2组患者分别分为高RDW组（RDW＞14.6%）和低RDW组（RDW≤14.6%），结果显示2组患者中的高RDW患者中位生存期较短，在回顾分析中，高RDW组和低RDW组中位生存期分别为282 d和1 026 d（风险比为0.43，95%CI 0.31～0.60，P＜0.000 1），在前瞻性验证分析中，高RDW组和低RDW组中位生存期分别为340 d和868 d；在回顾分析中，高RDW肝细胞癌患者的1年、2年和3年存活率分别为48%、29%和18%，低RDW肝细胞癌患者的1年、2年和3年存活率分别为79%、57%和42%；在2个组中，RDW升高与肝细胞癌患者更高的死亡率有独立的关系。ZHAO等[15]和GOYAL等[16]相继证实了RDW是肝细胞癌预后的一个独立预测因子。WEI等[17]选取了110例已确诊为肝细胞癌的患者，将其与68名健康对照者进行比较发现，肝细胞癌患者RDW值显著高于健康对照组，并发现RDW与肝病的其他检测指标有一定的相关性，如与总胆红素和凝血酶原时间呈正相关，与白蛋白呈负相关，但结果并没有显示RDW与肝细胞癌分期有相关性。上述研究结果说明RDW对肝细胞癌患者的预后有很好的预示作用，但是RDW与肝癌分期和转移之间的相关性仍然需要进行更深入的研究。

2.4 RDW在胰腺癌诊断中的应用

胰腺癌死亡率目前名列世界肿瘤相关死亡的第4位[18]，其起病隐匿，因缺乏高特异性诊断标志物，导致早期发现和治疗非常困难，即使接受了手术治疗，胰腺癌患者5年生存率仍＜6%。YILMAZ等[19]通过对104例胰腺癌患者的病例数据分析，发现RDW水平与胰腺癌患者的疾病阶段和手术后的住院时间有关，但在对RDW与胰腺癌患者的术后并发症如胰瘘的观察中并没有发现二者的显著相关性，为继续研究RDW在胰腺癌诊断中的作用给出了提示。

2.5 RDW在结直肠癌诊断中的应用

结直肠癌在全世界肿瘤发病中位居第3位，居我国恶性肿瘤死因第5位[20]。随着我国居民生活水平的提高和饮食习惯的改变，我国结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，而结直肠癌早期临床症状不典型，易被误认为普通胃肠炎。AY等[21]在2015年报道了RDW在早期检测结肠癌中的应用，通过回顾分析30例结肠癌病例数据，并与115例经病理确诊为结肠息肉的患者进行比较，发现结肠癌患者RDW水平显著高于结肠息肉患者（P＜0.05）。KUST等[22]在2016年对RDW在结直肠癌患者中的应用作了更深入细致的研究，他们按术前和术后分别收集了90例结直肠癌患者的RDW数据，在对术前RDW数据的分析中发现，RDW与结直肠癌患者的分期、肿瘤侵袭程度及肿瘤定位有关，然而，结直肠癌患者术后的RDW水平在临床分期上并没有显著差异，而且随着肿瘤分期的升高，RDW也没有显示出增加或减少的趋势；研究结果还显示，不论术前还是术后，RDW对预测结直肠癌患者生存期都有一定的意义，RDW越高，生存期越短，但对Ⅱ期结直肠癌患者，只有术前RDW对生存期预测有意义。这2项研究很好地阐述了RDW在结直肠癌诊断中的应用，但由于二者研究样本数的限制，仍需进行多中心、大样本的临床研究来确认RDW在结直肠癌中的作用。

3 RDW在泌尿道肿瘤诊断中的应用

3.1 RDW在肾细胞癌诊断中的应用

肾细胞癌由于出现症状较晚，且没有可用的诊断标志物，大多预后不良。因此，早期诊断是提高其生存率的关键。WANG等[23]选取已经确诊为肾细胞癌的318例患者，平均年龄为56.83岁，选取238例肾囊肿患者作为对照组，平均年龄为55.10岁，发现肾细胞癌患者的RDW水平显著高于肾囊肿患者（P＜0.001）；在相关性分析中发现，RDW与肾细胞癌肿瘤分期和病理分级的相关系数分别为0.377（P＜0.001）和0.215（P＜0.05）；ROC曲线分析表明RDW应用于肾细胞癌的最佳临界值为12.85%，具有65.09%的敏感性和51.50%的特异性（AUC为0.624，P＜0.001），对晚期肾细胞癌诊断的最佳临界值为13.15%，具有76.47%的敏感性和61.05%的特异性（AUC为0.75，P＜0.001）。该研究表明了RDW与肾细胞癌的肿瘤分期和病理分级有一定的关系，证明了RDW是肾细胞癌的一个潜在标志物，并提示RDW对晚期肾细胞癌具有更优的诊断效能。

3.2 RDW在前列腺癌诊断中的应用

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。在美国，前列腺癌发病率居所有男性恶性肿瘤的第1位，约占所有男性恶性肿瘤发病的29%[24]，我国前列腺癌发病率在近年来呈现持续快速增长趋势。由于前列腺癌容易转移到身体其他部位，特别是骨骼的转移倾向，对很多患者的生活质量产生了严重影响。ALBAYRAK等[25]收集了62例被确诊为前列腺癌的患者数据，通过与64名健康对照者的比较发现，前列腺癌患者RDW水平显著高于健康对照组（P＜0.001）；根据进展风险进行分类比较，发现高RDW意味着患者疾病高进展风险；根据ROC曲线分析，确定RDW诊断前列腺癌的最佳临界值为13.89%，此时的敏感性和特异性分别为81%和62%。因此，RDW对前列腺癌的诊断以及进展预测有一定帮助。

3.3 RDW在膀胱癌诊断中的应用

近年来，我国膀胱癌发病率有持续上升趋势[26]。周杨等[27]对RDW在膀胱尿路上皮癌中的诊断价值进行了探讨，该研究选取了已确诊为膀胱尿路上皮癌患者70例，根据TNM分期，T1期31例，T2期21例，T3期8例，T4期10例，以70名体检健康者为健康对照组，经统计分析，显示膀胱尿路上皮癌患者RDW值（13.20±1.38）明显高于体检健康者（11.96±0.38）（P＜0.05）；多因素Logistic回归分析显示，RDW（P＜0.05）和性别（P＜0.05）均为膀胱癌的独立危险因素；ROC曲线分析显示RDW应用于膀胱癌的最佳临界值为12.33%，具有72.9%的敏感性和91.4%的特异性（AUC为0.84，95%CI：0.768～0.912）。上述研究结果表明，RDW对膀胱癌有一定诊断价值。然而，关于RDW与其他病理类型的膀胱癌之间的关系，目前未见相关文献报道。

4 RDW在女性肿瘤诊断中的应用

4.1 RDW在卵巢癌诊断中的应用

卵巢癌是常见的女性生殖系统肿瘤之一，约2/3的卵巢癌患者初诊时已属晚期，治疗效果差，行剖腹探查术发现仅30%的卵巢癌患者肿瘤局限于卵巢，5年生存率仅20.0%～36.1%[28-29]。因此，早期诊断对卵巢癌治疗和预后至关重要。QIN等[30]回顾分析了145例确诊为卵巢癌的患者的病例资料，根据TNM分期，将卵巢癌患者分为4个组，Ⅰ期组46例，Ⅱ期组34例，Ⅲ期组42例，Ⅳ期组23例，将经病理确诊为卵巢良性肿瘤的54例患者作为对照组，通过比较分析，发现卵巢癌组患者的RDW水平显著高于对照组（P＜0.001）；各分期组间RDW水平比较 [Ⅳ期＞Ⅲ期，Ⅲ期＞Ⅱ期，Ⅱ期＞Ⅰ期（P＜0.05）]和RDW水平与卵巢癌分期的相关分析（r=0.804，P=0.000）。结果都显示RDW水平与卵巢癌的分期有关；RDW与目前常用的卵巢癌肿瘤标志物CA125比较，r=0.894，P＜0.001。以上研究结果均说明RDW对卵巢癌的筛查和诊断具有较好的临床价值。

4.2 RDW在子宫内膜癌诊断中的应用

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的女性生殖系统恶性肿瘤，以围绝经期和绝经后女性多发，子宫内膜癌患者预后一般良好，因为大多数患者都是有可能在进行子宫切除术以及双侧输卵管卵巢切除术治疗的早期阶段被确诊的，因此，早期确诊至关重要[31]。KEMAL等[32]回顾性研究发现，113例子宫内膜癌患者的RDW（14.78±2.02）水平显著高于109例子宫内膜良性疾病患者（13.88±1.05），P=0.000。Ⅱ期及更高分期患者的RDW水平（15.2±2.3）显著高于Ⅰ期患者（14.1±1.0）（P=0.005）。ROC曲线分析表明，RDW对诊断子宫内膜癌的AUC为0.661，95%CI：0.590～0.732，（P＜0.001），说明RDW对子宫内膜癌的早期筛查和诊断也有一定的价值。

4.3 RDW在乳腺癌诊断中的应用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌总发病数占女性全部恶性肿瘤发病的22.8%，死亡率为14.1%[33]。近几十年来，绝大多数国家的乳腺癌发病呈明显上升趋势。SERETIS等[34]在2013年首次报道了RDW在鉴别诊断乳腺癌中的应用，研究发现乳腺癌患者RDW水平显著高于乳腺纤维瘤患者（P＜0.001），而且RDW水平与乳腺癌原发肿瘤大小相关。HUANG等[35]于2016年选取了203例40岁以下的确诊为乳腺癌的患者，根据RDW值将其分为＞13.75%和≤13.75% 2个组，通过比较发现，RDW水平与肿瘤大小、淋巴结转移及分期有关（P＜0.05），同时发现RDW水平越高，乳腺癌患者无病生存期和总生存率就越低，cox回归多变量分析也表明RDW是预测乳腺癌患者预后的独立因子。上述结果表明，RDW对乳腺癌的鉴别诊断和预后判断具有一定的临床价值。

5 RDW在恶性肿瘤中的机制

虽然目前尚未明确RDW与恶性肿瘤相关性的准确机制，但多数研究认为RDW与恶性肿瘤患者的炎症状态有关。近年来已有多项研究证明了RDW与炎症标志物之间呈正相关[3]，其可能的机制是炎症反应和炎症因子影响了铁的新陈代谢，缩短了红细胞寿命，导致大量不成熟红细胞的释放，骨髓细胞进入周围血液循环。在此之前，炎症因子也会增加发病率，导致骨髓无效造血，致使外周血中红细胞大小不一，表现为RDW增加[36]。而慢性炎症又会使患者体内长期处于高水平氧化应激状态，致使红细胞减少和未成熟的红细胞释放入血，导致RDW升高。另外，癌症患者由于摄入障碍可能导致维生素B12或叶酸等营养物质缺乏，而有些恶性肿瘤如肠道肿瘤常有的肠道出血也会使营养物质丢失，从而引起贫血导致RDW升高。同时，很多癌症转移最常侵犯骨髓组织，造成红系干细胞的增殖缺陷，而有转移的癌症患者贫血发生率更高[37]。总之，癌症患者体内的多种因素均能对红系细胞的生成和成熟过程造成不良影响，导致RDW水平升高。

6 小结与展望

最新研究证实了RDW与呼吸道肿瘤、消化道肿瘤、泌尿道肿瘤及女性肿瘤之间存在统计上的显著联系。然而，这些研究也显示，RDW与肿瘤的分期、转移、预后以及其他炎性指标的关系在不同癌症中是存在差异的，甚至针对一种癌症的研究也会得出截然相反的结论。当然，大部分关于RDW与癌症关系的研究均为回顾性研究，研究的样本规模较小，使得研究具有一定的局限性。因此， RDW与各个癌症之间的相关性仍然需要进行大样本、前瞻性的研究加以确认，同时对于RDW在癌症中的升高机制需要进行进一步的探讨。

RDW作为一种非侵入性试验，其检测方法经济、快速、简便且无创，而且是普通血常规检测的参数之一，无需额外费用，并且RDW受环境因素的影响较小，能反应一段较长时间的疾病状态，可以考虑作为癌症的辅助诊断和判断转移及预后的参考指标之一。