血清GDF-15和Gal-3与急性心肌梗死的相关性研究进展

莫秋萍 卓柳安

（广西柳州市人民医院，广西柳州545006）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI），是因冠状动脉急性或者持续性的缺血缺氧导致的心肌坏死。急性心肌梗死是心脏病发作的医学名称，是一种危及生命的疾病，当血液流向心肌时突然被切断会导致心肌组织损伤。这通常是由一个或多个冠状动脉阻塞造成的[1]。GDF-15与急性心肌梗死的诊断及预后有相关性，在临床上可以作为除了血生化检测指标外的一个新的生物标志物[2]。Gal-3与多种心血管疾病的发生、发展及预测有关，它与急性心肌梗死的发作、发展过程有关并影响了严重程度[3]。

1 急性心肌梗死病因及心肌标志物简介

随着生活水平的提高，AMI的发病率呈现年轻化的趋势。其形成与饮食结构、空气污染和生活习惯密切相关。Kermani等人的一项2005-2014的回顾性研究表明空气中二氧化硫的暴露量增加会AMI的发病风险[4]。据王海峰等人的研究发现，青年人的日常饮食和生活习惯成为青年急性心肌梗死发病的重要诱发因素。研究中不良生活习惯因素包括过于劳累，吸烟，剧烈运动和情绪异常。不健康饮食因素包括：酗酒和暴饮暴食。倡导青年人养成健康饮食与生活习惯，对于有效降低心肌梗死发病率具有重要意义[5]。

由于血管内斑块的形成导致冠状动脉堵塞的发生，堵塞物质主要由脂肪、胆固醇和细胞废物组成[6]。造成血管堵塞的原因主要有三个，其中低密度脂蛋白（LDL），是动脉阻塞的主要原因，它会粘在动脉壁上并产生空斑，可以阻止动脉中的血液流动。饱和脂肪也可能导致冠状动脉斑块的形成的另外一个原因。饱和脂肪主要存在于肉类和乳制品中，包括牛肉、黄油和奶酪。这些脂肪可能会导致动脉堵塞，增加血液中有害胆固醇的含量，减少有益胆固醇的含量。此外，导致动脉阻塞的另一种脂肪是反式脂肪，即氢化脂肪。反式脂肪通常是人工制造的，可以在各种加工食品中找到。有研究表明雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target Of Rapamycin，mTOR)对 ICM 的发生与进展发挥着调节作用。有证据表明心肌细胞的自噬功能会对缺血再灌注发生后的心肌细胞有损伤作用，却在心肌缺血发生时起保护作用。mTOR是参与心肌细胞自噬过程的重要的调节因子，糖原合成酶激酶-3β通过发挥激活mTOR的作用，进而抑制缺血再灌注损伤时的心肌细胞的自噬过程，最终起到保护心肌细胞的作用[7]。

临床实践中急性心肌梗死患者早期症状不明显且观察不到明显的心电图异常，但其发病率急、病死率高，对AMI患者若进行及时的诊断治疗有助于提高其预后质量，降低病死率。目前临床医学上常用的诊断性心肌标志物主要有肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T（I）、肌红蛋白等。这些心肌标志物的检测结果在AMI的早期临床诊断和治疗中发挥着重要作用。临床上经常采用两种或者三种心肌标志物共同诊断AMI以避免单种诊断因子带来的局限性。例如，赵飞研究了三种心肌标志物共同检测AMI，发现通过8～24h的肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I和肌红蛋白联合检测显示阳性率达到100.00%[8]。

为了进一步增加AMI诊断的快速性、准确性和特异性，研究者不断发现和研究新的心脏标志物。血浆脑钠肽是一种由32个氨基酸组成的蛋白，它广泛分布于脊髓、脑、心和肺等组织。李红等研究了血浆脑钠肽、血清心肌酶谱、肌钙蛋白I、肌红蛋白分别诊断和联合诊断AMI灵敏度分别为86.7%、76.7%、83.3%、75.0%和96.7%；检测的特异性分别为93.3%、80.0%、86.7%、66.7%和93.3%，结果表明血浆脑钠肽作为诊断急性心肌梗死较其他标志物有较高的特异性，四种标志物联用可提高检测的灵敏度和特异性[9]。寻找新的具有高特异性和灵敏性的心肌标记物对于辅助诊断急性心肌梗死具有重要意义。

2 血清GDF-15与AMI的相关性研究

2.1 血清GDF-15概述

生长分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)是转化生长因子β的超家族成员。有研究指出它是心血管系统的一种保护因子，有抗凋亡作用。生长分化因子-15在心肌中表现为“应激表达”，当心脏出现负荷过大和缺氧等情况发生时，其在心肌细胞中的表达增加；正常状态下，在正常心肌细胞中不表达。

生长分化因子-15与多种心脏疾病的发生、发展及预测有关。例如，生长分化因子-15水平可以预测急性冠脉综合征患者的主要出血和心血管事件[10]，它也可以作为充血性心力衰竭患者诊断、治疗以及判断预后的一个新指标[11]。张冬青等人指出，血清GDF-15水平能够指导心衰患者的危险分层，具有判断心衰的价值，这种价值可以与心衰指标B型利钠肽相媲美，结果显示心力衰竭发生前患者血清中GDF-15浓度较高的患者更需要有效的强化治疗[12]。

另有研究表明GDF-15在II型糖尿病肾病不同临床阶段增高的程度不同，它是尿微量白蛋白增加的独立危险因素，与其具有良好的相关性。GDF-15对II型糖尿病肾病患者病情的早期诊断有帮助，还可以用于疾病严重程度的评估和预测疾病转归有临床价值[13]。

2.2 血清GDF-15与AMI的相关性研究

GDF-15水平的升高与AMI有明显相关性，它可作为一种心肌梗死监测指标。罗东雷等的研究发现，GDF-15的血清水平可以用来确定AMI患者的危险系数，用来指导高危患者的治疗选择。GDF-15的分泌功能对患者也有一定预测作用，也可能是AMI的独立危险因素[14]。武岳等采用40例急性心肌梗死（AMI）患者按照梗死面积分为大、中、小，作为实验组，与冠状动脉正常40例（同期经过冠脉造影证实）作为对照组，观察GDF-15与心肌梗死面积及其余指标之间的相关性。研究发现对照组中的GDF-15的水平远远低于AMI各组。梗死面积扩大同时，浓度也随之变大。GDF-15的浓度与梗死面积具有明显的在正相关性，对AMI的严重程度判断和预后估计也具有指导作用，可以作为一个新生的生物标志物[15]。GDF-15水平对AMI早期诊断具有重要意义，在Schaub等的一项诊断前瞻性探索实验中，他们将胸痛患者早期诊断前的实验中的646例胸痛患者做了分析对比，其中有18%患者被确诊为急性心肌梗死。其GDF-15的血清学表达水平明显高于非急性心梗的患者。所以，GDF-15有可能作为独立预测因子可以更准确的用于胸痛患者的诊断[16]。

另外有研究表明，血清GDF-15与急性心肌梗死的预后相关。Khan等人评估了GDF-15能否为急性心肌梗塞患者提供长期的预后价值。结果显示生长分化因子-15是预测后AMI患者死亡和心力衰竭的新指标[17]。另外，侯天华等人采用SYNTAX评分软件评价了AMI患者冠状动脉SYNTAX评分和血清GDF-15水平的相关性。结果显示急性心肌梗死患者的血清中GDF-15水平为（1252.06±488.38）ng/L，显著高于非冠心病组的GDF-15的水平（699.75±185.44）ng/L。研究结果说明 AMI冠脉SYNTAX评分和血清GDF-15水平有相关性，GDF-15可能作为AMI新的标记物用来预测AMI冠脉严重程度及疾病的预后[18]。

GDF-15和肿瘤坏死因子与凋亡诱导配体受体2(Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 2，TRAIL-R2)是急性心肌梗死患者长期死亡率的有力预测因子。Skau等的研究说明，由GDF-15和TRAIL-R2结合建立的风险因素和生物标记物的组合，在5年的时间内，通过一个交叉验证的区域，将幸存者与非幸存者区分开来。他们两个结合是最有效的近距离扩展分析芯片生物标志物，用于预测急性心肌梗死患者的长期全因死亡率[19]。研究表明降低血清GDF-15的浓度有利于AMI的治疗。陈雁将90例AMI患者用随机数字表发分为两组，每组45例。患者给予溶栓治疗，治疗效果欠佳者，再进行经皮冠状动脉介入治疗。同时，小剂量缬沙坦 (80mg/次)用于对照组患者，大剂量缬沙坦(160mg/次)用于观察组患者。两组患者连续治疗180天后，对比治疗前后各项指标，均无不良反应。研究发现，大剂量缬沙坦(160mg/次)相比小剂量缬沙坦(80mg/次)对于抑制AMI患者心室重构并改善患者心功能效果更好，并降低了血清GDF-15水平[20]。

3 血清Gal-3与AMI的相关性研究

3.1 血清Gal-3概述

半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是一种分子量为31kDa半乳糖凝集素家族的重要成员，这种蛋白质在多种组织和细胞类型中表达，主要在细胞质中发现，不过，根据细胞类型和增殖状态，在细胞核、细胞表面或细胞外环境中也可以检测到大量的凝集素。它能够与半乳糖结合，起到调节细胞生长与凋亡、介导细胞黏附以及炎症反应等生物学功能[21]。

Gal-3在肿瘤细胞粘附、增殖、分化、血管生成和转移中扮演着重要的角色。在癌症和癌前病变中，galectin3表达的变化是常见的。因此，理解galectin3表达的分子调控可以促进癌症治疗的新方法的发展[22]。

此外，Gal-3也与多种心血管疾病的发生、发展及预测有关[23]。Gal-3在心血管系统疾病中发挥作用是通过其作为促炎因子加强炎症反应介导的。它不久可以诱导肥大细胞释放促炎症因子，还可以作为巨噬细胞和单核细胞的趋化因子。Gal-3参与动脉粥样血栓形成有关的各种机制，如炎症、增殖或大噬细胞趋化。在心力衰竭患者中，gal-3作为循环生物标记的作用已被证实。Madrigal-Matute?等人研究了其作为动脉粥样血栓形成的生物标志物的重要性。他们认为Gal-3细胞外水平可以反映动脉粥样硬化的病因、发展和斑块破裂等关键的潜在机制，如炎症、循环细胞的浸润和氧化应激。此外，循环的Gal-3浓度与动脉粥样血栓患者的临床预后有关[24]。

3.2 血清Gal-3与AMI的相关性研究

半乳糖凝集素-3与急性心肌梗死的发作、发展过程有关并影响了严重程度。为研究急性心肌梗死的Gal-3的变化，陆成博等选取医院50例急性心肌梗死患者，50例稳定性心绞痛患者，对照组50例（健康人）。研究发现对照组与AMI组有显著差异，稳定性心绞痛组与AMI组有统计学意义。对照组与稳定性心绞痛组无明显差异，肌酸激酶同工酶与半乳糖凝集素-3有显著差异[25]。有研究结果表明，Gal-3可能是与AMI有关的炎症的一个新的生物标记。Alturfan等对急性心肌梗塞患者的血浆细胞因子和Gal-3的浓度进行调查。研究对象包括29名AM患者和29名健康对照受试者。他们用酶联免疫吸附方法测定了Gal-3浓度、肿瘤坏死因子-α的浓度以及白细胞介素-6水平。通过浊度法测量了C反应蛋白的水平。与对照组相比，急性心肌梗塞患者的血浆Gal-3、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平显著升高。在实验组和对照组中，Gal-3水平与血浆Gal-3、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平呈正相关[3]。

血清Gal-3水平可以在一定程度上反映AMI患者冠状动脉病变程度。张育民等将确诊为AMI且行急诊冠状动脉造影且的患者作为实验组，对照组则收入冠状动脉造影显示正常的非冠心病患者。结果显示AMI患者血清中Gal-3浓度高于对照组，差异有统计学意义。Gal-3与AMI患者冠状动脉Gensin积分呈显著正相关[26]。

心力衰竭是AMI的严重并发症之一，如果得不到及时有效的治疗，其预后非常差，常导致患者死亡。半乳糖凝集素-3与AMI患者的心功能有关，可以预测AMI患者发生心力衰竭的可能性和疾病的严重程度，也可以对预后进行判断[27]。另外，李军探讨了半乳糖凝集素3与心肌梗死后慢性心衰患者心功能的关系以及与炎症反应的相关性。观察组将心肌梗死后慢性心衰患者纳入研究对象，对照组则选用慢性心衰(高血压性)但无心肌梗死病史的患者。结果显示观察组血清肿瘤坏死因子α和Gal-3水平显著高于对照组。观察组左心室射血分数显著低于对照组。血清Gal-3浓度与与炎症反应呈正相关关系，其与心功能呈负相关关系[28]。

4 总结

心血管疾病的发病率呈现逐年增加的趋势，且病死率较高，其中急性心肌梗死是心血管疾病的主要致死原因之一。寻找与AMI发病相关的生物标志物对于早期诊断疾病和降低病死率方面至关重要。GDF-15和Gal-3作为血清学检测指标，具有血液标本易取得，检测方便的优点。GDF-15和Gal-3与急性心肌梗死的发生和发展有相关性，在预测急性心肌梗死发生及预后方面具有指导意义。