环状RNA在人类疾病中的研究进展

龙 志，谢 娟，李国庆

CircRNA与传统的线性RNA形成方式不同，它是一类主要由一个以上外显子通过特殊的选择性剪切形成的非编码RNA[1](non-codingRNA，ncRNA)，呈现首尾相接的封闭环状结构。20世纪70年代，科学家在RNA病毒中首次发现circRNA[2]，在后续的研究中，研究人员发现circRNA在酵母线粒体、真核生物细胞和人体转录本中也大量存在[2-4]。但是，由于当时技术的限制和人们认识的不足，circRNA被认为是转录的“副产品”而一直被遗忘。最近几年，随着生物信息学技术的飞速发展，circRNA开始在RNA家族中崭露头角，大量的circRNA被陆续发现。Salzman等人[5]发现了数百种与人类基因表达相关的circRNA。Jeck等人[1]在人类成纤维细胞中检测到了高达25000余种circRNA。Memczak等[6]则鉴定出1950种人类circRNA、1900余种小鼠circRNA和724种线虫circRNA。随着研究的不断深入，科学家们发现circRNA可通过竞争性结合miRNA、与RNA结合蛋白相互作用、调节mRNAs的稳定性、调控基因转录、参与蛋白质翻译的方式参与调控生物学过程。已有研究表明，circRNA与神经系统退行性病变、心血管系统疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。本文结合国内外研究的最新进展，就circRNA的种类和形成机制、生物学特征、功能、与疾病的关系以及应用前景等做一综述。

1 环状RNA的种类和形成机制

circRNA分为3类：外显子来源的circRNA(ExoniccircularRNA，ecircRNA)[1、6]、内含子来源的RNA(CircularintronicRNA，ciRNA)[8]、外显子及内含子共同来源的RNA(Exon-introncircularRNA，EIciRNA)[9]。

一般情况下，线性RNA分子的产生主要包括两个步骤：首先通过前体RNA(pre-RNA)剪接去除基因内的非编码内含子序列，其次将包含编码信息的外显子序列有秩序地连接在一起。而环状RNA的形成方式与普通线性RNA的形成方式有所不同，它是由特殊的前体RNA通过反向剪接的方式产生，其形式包括外显子环化(exoncircularization)和内含子环化(introncircularization)两种类型。

1.1 外显子来源的circRNA2013年，Jeck等研究人员[1]提出由外显子环化形成的circRNA的两种形成模型：即套索驱动的环化(lariat-drivencircularization)和内含子配对驱动的环化(intron-pairing-drivencircularization)。套索驱动的环化是由一个外显子的3＇剪接供体(splicedonor)和另一个外显子的5＇剪接受体(spliceacceptor)共价结合，然后切除内含子，再形成circRNA；内含子配对驱动的环化是通过ALU互补使两个内含子通过碱基互补配对，自身形成环状结构后再切除内含子而形成circRNA。

1.2 内含子来源的RNA由内含子环化形成的circRNA有两种产生方式[10]：一种是一个外源性鸟嘌呤核苷酸攻击 5＇剪接位点，切除5＇外显子后连接到内含子上，然后，被切除的 5＇外显子的 3＇羟基末端进攻3＇剪接位点，释放线性内含子并连接外显子，最后，这个线性内含子释放3＇尾后形成2＇-5＇连接的内含子环状RNA。另外一种是首先释放3＇端外显子，然后内含子的2＇羟基末端攻击5＇剪接位点后产生circRNA。

1.3 外显子及内含子共同来源的RNAEIciRNA是一类同时包含外显子和内含子的circRNA，其形成的具体机制目前研究还不够透彻。

2 环状RNA的生物学特征

随着生物信息技术不断的发展以及研究的深入,环状RNA的许多生物学特性被逐渐发现,其中一些重要的特征如下:⑴环状RNA广泛存在于真核细胞中。包括人、鼠、果蝇、线虫、酵母菌等[11-14]。⑵生物学性质稳定。与传统的线性RNA相比，环状RNA不具备5′→3′极性及3′polyA末端，不易被核酸外切酶RNaseR降解，因此能更加稳定地存在于真核细胞中[1、6]。⑶大部分环状RNA由外显子构成，定位于细胞质中，少数由内含子构成，定位于细胞核中[8]。⑷环状RNA具有时空特异性。在不同的组织中或同一组织不同的发育时期，环状RNA的种类和表达量亦千差万别[6-15]。⑸环状RNA具有高度物种保守性[1]。⑹绝大多数环状RNA是ncRNA[1]。⑺某些环状RNA可以吸附miRNA，能与之相互作用，并且能在转录或者转录后水平发挥调控作用[8]。

3 环状RNA的功能

3.1miRNA海绵 近年来，有学者提出竞争性内源RNA(competingendogenousRNA,ceRNA)假说[16]，认为具有相同miRNA应答元件(miRNAresponseelement，MRE)的RNA分子，可以通过竞争性地结合相同的miRNA，实现对miRNA的靶向调控。circRNA作为ceRNA家族新发现的重要成员，本身富含miRNA结合位点，可发挥“海绵作用”吸附miRNA，降低miRNA对靶基因的抑制作用，增加靶基因的表达水平，进而起到调控生物学过程的作用[7]。目前，大量研究已经证实CDR1as/ciRS-7、circ-SRY、circ-ITCH、circ-HIPK3、circRNA-ZNF609以及mm9-circ-012559等circRNAs[6,13,17-20]能够充当miRNA分子海绵。例如CDR1as/ciRS-7是第一个被发现具有miRNA分子海绵作用的circRNA，它含有74个miR-7结合位点[21]。circ-SRY含有16个miR-138结合位点，能够在成年小鼠睾丸组织中特异性表达[13]。

3.2 与RNA结合蛋白相互作用RNA结合蛋白(RNAbindingproteins，RBP)通过转录后调控RNA(如RNA选择性剪接，稳定性，转运和翻译)参与各种细胞活动，例如细胞增殖、分化、运动、细胞凋亡、衰老和细胞氧化应激反应[22]。有研究表明circRNAs能够吸附如阿格蛋白(Argonaute，AGO)，RNAquaking(QKI)，盲肌(muscleblind，MBL)蛋白，RNA聚合酶II(RNApolymerase II，PolII)，真核起始因子4A-III(EIF4A3)等物质，形成稳定地的RNA-蛋白复合物(RNA-proteincomplexes，RPCs)。这些RPCs可以调节RBP，然后与线性RNA相互作用[23]。目前，研究人员已发现了能够与RNA结合蛋白相互作用的某些circRNA，比如circ-Foxo3能够结合许多类型的蛋白质。它能通过与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2(CyclinDepedentproteinKinase2，CDK2)等相互作用，进而使细胞增殖周期停滞在G1/S期[24]。

3.3 调节mRNAs的稳定性 最新的研究发现某些circRNAs能够调节mRNAs的稳定性。例如，CDR1as能够与mRNA形成复式结构并维持其稳定结构[25]。另外，在小鼠的巨噬细胞中，circ-RasGEF1B能加强细胞间黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)mRNA的稳定性[26]。

3.4 调控基因转录circRNAs调控基因转录的机制多种多样，比如与相关物质作用然后结合miRNAs。这类circRNAs一般存在与细胞核。例如，在HeLa和HEK293细胞核中，作为EIciRNA的circ-EIF3J和circ-PAIP2能够与U1snRNP结合，并进一步与RNAPoLII作用，从而加强亲本基因的表达[27]。因此，EIciRNA在正反馈调节中起到重要的作用。科学家还发现circ-ankrd52和circ-sirt7在它们的亲本基因转录中也有着同样的作用[8]。这些研究表明EIciRNAs和circRNAs可能在细胞核中调节转录，而ecircRNAs则在细胞质中主要发挥miRNAs海绵功能。

3.5 翻译生成蛋白质 最近，大量研究证实circRNAs能够翻译生成蛋白质。LegniniI等人发现在小鼠成肌细胞中，具有内部核糖体进入位点(internalribosomeentrysite，IRES)的circ-ZNF609可以翻译蛋白质[28]。PamudurtiN.R.等发现circMBL3能够在苍蝇头部转录蛋白质[29]。在此之前，大多数研究人员明确表示circRNAs是一种非编码RNA，但是有研究表明[30-31]某些circRNAs有转录蛋白质的潜能。第一个被发现能转录蛋白的circRNA是HDV，它能产生包含122个氨基酸的蛋白质[30]。1998年，Perriman等人[32]发现，起始密码子上游具有IRES序列的人造环状RNA可以在体外转化功能性绿色荧光蛋白(greenfluorescentprotein，GFP)。其他研究发现[31]，在没有用于内部核糖体进入的任何特定元件的情况下，具有多个FLAG编码序列的人工合成环状RNA可以通过类似于滚环扩增(rollingcircleamplification，RCA)的机制翻译蛋白质。

4 与疾病的关系

4.1CircRNAs与神经系统疾病 目前，研究人员已发现circRNAs与阿尔茨海默症(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson,sdisease，PD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等神经系统疾病存在密切联系[33-35]。最新的研究显示circRNAs在人脑组织中高度表达，并且可能参与调解突触功能和神经可塑性。Lukiw[33]进一步研究发现，在AD患者脑部的海马CA1区域存在miR-7-circRNA系统的失调节。在AD患者脑组织中，ciRS-7的缺乏导致与之相互作用的miR-7表达水平上调，结果与其相关的信使RNA靶点及表达量下调(如泛素连接酶E2A，ubiquitinconjugaseprotein，UBE2A)。UBE2A是泛素化循环中的中枢效应物，有助于通过吞噬作用清除淀粉样多肽，它在AD患者脑组织中含量较低，能促进淀粉样蛋白的生成，这可能是AD的发病机制之一。α-突触核蛋白(Alpha-synuclein)是miR-7的靶基因，其过度表达参与到PD的发生发展中，miR-7-ciRS-7相互作用可能与PD有关[34]。Szabo[36]发现几个circRNA，它们源自与异常神经发育表型有遗传关系的基因位点，如FBXW7，DOPEY2和RMST。此外，Armakola等人[35]发现在某些形式的散发型ALS病例中发现RBP反式激活应答DNA结合蛋白-43(transactiveresponseDNAbindingprotein43000,TDP-43)在细胞质中逐渐累积，敲低脱支酶1(debranchingenzyme1)活性能引起的内含子片段的细胞质增加，这对于抑制人神经元细胞系和原代大鼠神经元中的TDP-43毒性是有效的，这表明使用circRNAs作为ALS潜在治疗手段的可能性。

4.2CircRNAs与心血管系统疾病cANRIL是第一个确定的、与常见的单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphisms，SNPs)相关联的circRNA之一，其表达受到人类INK4a/ARF转录本调控，而cANRIL的剪接受影响又会抑制INK4a/ARF位点，这与动脉粥样硬化风险增加有关[37]。有趣的是，缺氧是动脉粥样硬化的已知危险因素，同时也是血管生成的关键刺激因子，并且可能与circRNA的重要调节有关。Boeckel等人[38]的研究为此提供了实验依据，他们发现在内皮细胞中，缺氧能够调节CircRNAcZNF292的表达，而circRNAcZNF292又能控制血管再生。研究发现某些circRNAs在人类心脏组织中高度表达，并与一些关键的心肌基因(如Titin、RYR2和DMD)相关[39]。Jakobi等人[40]的进一步研究为circRNAs在心血管疾病中的作用提供了有力的证据，他们选取成年小鼠心肌细胞为材料进行RNA测序，进一步确定了575个候选的心脏circRNAs。更重要的是，在患者的外周血样品中已经检测出相关circRNAs，与健康的人对照发现，这些患者的hsacirc_0124644显着上调[41]。

4.3CircRNAs与糖尿病 糖尿病与人们长期的健康密切相关，长期的高血糖会引发全身多种组织或器官(包括心脏、肾脏、神经及血管等)的病变，因此，早期的诊断和更好的治疗方法显得尤为重要。研究人员已发现miR-7在患有糖尿病的转基因小鼠胰岛β细胞中过表达，通过降低胰岛素分泌水平和影响β细胞的去分化功能，从而导致糖尿病。同样，在胰岛β细胞中，ciRS-7的过表达能够阻止miR-7的功能，从而提高胰岛素分泌水平，他们又从生物信息学分析筛选出了miR-7潜在的基因靶点，包括Myrip(调节胰岛素颗粒分泌)和Pax6(增强胰岛素转录)，ciRS-7/miR-7通路通过对这两个基因靶点的作用，可能提高胰岛素分泌水平，这有望成为治疗糖尿病的新手段[42]。

4.4CircRNAs与肿瘤 肿瘤威胁着全人类的生命健康，早期的检测能提高肿瘤的治愈率。最近的研究表明，circRNAs参与到肿瘤的发生和发展中，它可能作为某些肿瘤的生物标志物并对肿瘤的诊断起到支持作用。研究发现has-circ-0000190是诊断胃癌的潜在生物学标记物，与正常人对照发现，在胃癌患者的血浆和胃癌组织中，has-circ-0000190表达下调，而且相对于两种经典的胃癌标记物CEA和CA19-9，has-circ-0000190更具敏感性和特异性[43]。Bachmayr-Heyda等人[44]取结肠癌患者的癌组织和癌旁组织研究发现，相关的circRNAs大部分都下调，随机选取5种circRNAs做确认实验，其中4种下调。类似地，与正常结肠组织相比较，cirITCH在结肠癌组织中表达也下调，cirITCH可通过miRNA海绵功能增加ITCH的表达水平，而ITCH基因参与Wnt/β-连环蛋白途径，其与结肠癌的发病和进展相关，这提示我们cirITCH有可能成为诊断结肠癌的新型标记物[45]。在其他肿瘤如肺癌[46-47]、膀胱癌[48]等研究方面，人们也陆续发现具有意义的circRNAs，例如，人们在研究肺癌的发生发展机制时注意到，与癌旁组织相比，circ-ITCH呈现过表达的趋势[46]，circRNA100876与淋巴结转移及肺癌的分期相关[47]。在膀胱癌组织中，circFAM169A和circTRIM24表达上调，而另外四种则下调，分别是circTCF25，circZFR，circPTK2和circBC048201[48]。

5 circRNAs的应用前景

CircRNAs作为非编码RNA家族的新成员，正吸引着越来越多人的注意。生物学信息技术的飞速发展将人们带入circRNAs的世界，人们对circRNAs的认识正在不断深入。CircRNAs具有高稳定性、高保守性及组织特异性等生物学特性，其充当miRNA分子海绵、调节转录、与RBP相互作用等功能逐渐被人们所认知，它在人类疾病中的作用机制也成为研究的热点，这些都提示我们circRNAs具有广阔的应用前景，它极有可能成为新型的临床诊断标志物，同时，也为人们发现新的疾病预防和治疗方法以及新的靶向药物提供了方向。

[1]JECKWR,SORRENTINOJA,WANGK,etal.CircularRNAsareabundant,conserved,andassociatedwithALUrepeats[J].RNA, 2013, 19(2): 141-157.

[2]HSUMT,COCA-PRADOSM.ElectronmicroscopicevidenceforthecircularformofRNAinthecytoplasmofeukaryoticcells[J].Nature, 1979, 280(5720): 339-340.

[3]ARNBERGAC,VANOMMENGJB,GRIVELLLA,etal.SomeyeastmitochondrialRNAsarecircular[J].Cell, 1980, 19(2): 313-319.

[4]COCQUERELLEC,MASCREZB,HETUIND,etal.Mis-splicingyieldscircularRNAmolecules[J].TheFASEBJournal, 1993, 7(1): 155-160.

[5]SALZMANJ,GAWADC,WANGPL,etal.CircularRNAsarethepredominanttranscriptisoformfromhundredsofhumangenesindiversecelltypes[J].PloSone, 2012, 7(2):e30733.

[6]MEMCZAKS,JENSM,ELEFSINIOTIA,etal.CircularRNAsarealargeclassofanimalRNAswithregulatorypotency[J].Nature, 2013, 495(7441): 333-338.

[7]EBERTMS,NEILSONJR,SHARPPA.MicroRNAsponges:competitiveinhibitorsofsmallRNAsinmammaliancells[J].Naturemethods, 2007, 4(9): 721-726.

[8]ZHANGY,ZHANGXO,CHENT,etal.CircularintroniclongnoncodingRNAs[J].Molecularcell, 2013, 51(6): 792-806.

[9]LIZ,HUANGC,BAOC,etal.Exon-introncircularRNAsregulatetranscriptioninthenucleus[J].Naturestructural&molecularbiology, 2015, 22(3): 256-264.

[10]PETKOVICS,MüLLERS.RNAcircularizationstrategiesinvivoandinvitro[J].Nucleicacidsresearch, 2015, 43(4): 2454-2465.

[11]CAPELB,SWAINA,NICOLISS,etal.Circulartranscriptsofthetestis-determininggeneSryinadultmousetestis[J].Cell, 1993, 73(5): 1019-1030.

[12]COCQUERELLEC,MASCREZB,HETUIND,etal.Mis-splicingyieldscircularRNAmolecules[J].TheFASEBJournal, 1993, 7(1): 155-160.

[13]HANSENTB,JENSENTI,CLAUSENBH,etal.NaturalRNAcirclesfunctionasefficientmicroRNAsponges[J].Nature, 2013, 495(7441): 384-388.

[14]WANGPL,BAOY,YEEMC,etal.CircularRNAisexpressedacrosstheeukaryotictreeoflife[J].PloSone, 2014, 9(3):e90859.

[15]SALZMANJ,CHENRE,OLSENMN,etal.Cell-typespecificfeaturesofcircularRNAexpression[J].PLoSgenetics, 2013, 9(9):e1003777.

[16]SALMENAL,POLISENOL,TAYY,etal.AceRNAhypothesis:theRosettaStoneofahiddenRNAlanguage?[J].Cell, 2011, 146(3): 353-358.

[17]LIF,ZHANGL,LIW,etal.CircularRNAITCHhasinhibitoryeffectonESCCbysuppressingtheWnt/β-cateninpathway[J].Oncotarget, 2015, 6(8): 6001.

[18]ZHENGQ,BAOC,GUOW,etal.CircularRNAprofilingrevealsanabundantcircHIPK3thatregulatescellgrowthbyspongingmultiplemiRNAs[J].Naturecommunications, 2016, 7.

[19]PENGL,CHENG,ZHUZ,etal.CircularRNAZNF609functionsasacompetitiveendogenousRNAtoregulateAKT3expressionbyspongingmiR-150-5pinHirschsprung'sdisease[J].Oncotarget, 2017, 8(1): 808.

[20]WANGK,LONGB,LIUF,etal.AcircularRNAprotectstheheartfrompathologicalhypertrophyandheartfailurebytargetingmiR-223[J].Europeanheartjournal, 2016, 37(33): 2602-2611.

[21]HANSENTB,KJEMSJ,DAMGAARDCK.CircularRNAandmiR-7incancer[J].Cancerresearch, 2013, 73(18): 5609-5612.

[22]ABDELMOHSENK,KUWANOY,KIMHH,etal.PosttranscriptionalgeneregulationbyRNA-bindingproteinsduringoxidativestress:implicationsforcellularsenescence[J].Biologicalchemistry, 2008, 389(3): 243-255.

[23]GLISOVICT,BACHORIKJL,YONGJ,etal.RNA‐bindingproteinsandpost‐transcriptionalgeneregulation[J].FEBSletters, 2008, 582(14): 1977-1986.

[24]DUWW,YANGW,LIUE,etal.Foxo3circularRNAretardscellcycleprogressionviaformingternarycomplexeswithp21andCDK2[J].Nucleicacidsresearch, 2016, 44(6): 2846-2858.

[25]HANSENTB,WIKLUNDED,BRAMSENJB,etal.miRNA‐dependentgenesilencinginvolvingAgo2‐mediatedcleavageofacircularantisenseRNA[J].TheEMBOjournal, 2011, 30(21): 4414-4422.

[26]NGWL,MARINOVGK,LIAUES,etal.InducibleRasGEF1BcircularRNAisapositiveregulatorofICAM-1intheTLR4/LPSpathway[J].RNAbiology, 2016, 13(9): 861-871.

[27]LIZ,HUANGC,BAOC,etal.Exon-introncircularRNAsregulatetranscriptioninthenucleus[J].Naturestructural&molecularbiology, 2015, 22(3): 256-264.

[28]LEGNINII,DITIMOTEOG,ROSSIF,etal.Circ-ZNF609isacircularRNAthatcanbetranslatedandfunctionsinmyogenesis[J].Molecularcell, 2017, 66(1): 22-37.e9.

[29]PAMUDURTINR,BARTOKO,JENSM,etal.TranslationofcircRNAs[J].MolecularCell, 2017, 66(1): 9-21.e7.

[30]KOSA,DIJKEMAR,ARMBERGAC,etal.Thehepatitisdelta(δ)viruspossessesacircularRNA[J].Nature, 1986, 323(6088): 558-560.

[31]ABEN,MATSUMOTOK,NISHIHARAM,etal.RollingcircletranslationofcircularRNAinlivinghumancells[J].Scientificreports, 2015, 5.

[32]WANGY,WANGZ.EfficientbacksplicingproducestranslatablecircularmRNAs[J].Rna, 2015, 21(2): 172-179.

[33]LUKIWWJ.CircularRNA(circRNA)inAlzheimer'sdisease(AD)[J].FrontGenet, 2013, 4(December): 307.

[34]GHOSALS,DASS,SenR,etal.Circ2Traits:acomprehensivedatabaseforcircularRNApotentiallyassociatedwithdiseaseandtraits[J].Frontiersingenetics, 2013, 4.

[35]ARMAKOLAM,HIGGINSMJ,FIGLEYMD,etal.InhibitionofRNAlariatdebranchingenzymesuppressesTDP-43toxicityinALSdiseasemodels[J].Naturegenetics, 2012, 44(12): 1302-1309.

[36]SZABOL,MOREYR,PALPANTNJ,etal.Statisticallybasedsplicingdetectionrevealsneuralenrichmentandtissue-specificinductionofcircularRNAduringhumanfetaldevelopment[J].Genomebiology, 2015, 16(1): 126.

[37]BURDCE,JECKWR,LIUY,etal.ExpressionoflinearandnovelcircularformsofanINK4/ARF-associatednon-codingRNAcorrelateswithatherosclerosisrisk[J].PLoSgenetics, 2010, 6(12):e1001233.

[38]BOECKELJN,JAÉN,HEUMÜLLERAW,etal.Identificationandcharacterizationofhypoxia-regulatedendothelialcircularRNA[J].Circulationresearch, 2015:CIRCRESAHA.115.306319.

[39]TANWLW,LIMBTS,ANENE-NZELUCGO,etal.AlandscapeofcircularRNAexpressioninthehumanheart[J].Cardiovascularresearch, 2017, 113(3): 298-309.

[40]JAKOBIT,CZAJA-HASSELF,REINHARDTR,etal.ProfilingandvalidationofthecircularRNArepertoireinadultmurinehearts[J].Genomics,proteomics&bioinformatics, 2016, 14(4): 216-223.

[41]ZHAOZ,LiX,GAOC,etal.PeripheralbloodcircularRNAhsa_circ_0124644canbeusedasadiagnosticbiomarkerofcoronaryarterydisease[J].Scientificreports, 2017, 7: 39918.

[42]XUH,GUOS,LIW,etal.ThecircularRNACdr1as,viamiR-7anditstargets,regulatesinsulintranscriptionandsecretioninisletcells[J].Scientificreports, 2015, 5.

[43]CHENS,LIT,ZHAOQ,etal.UsingcircularRNAhsa_circ_0000190asanewbiomarkerinthediagnosisofgastriccancer[J].ClinicaChimicaActa, 2017, 466: 167-171.

[44]BACHMAYR-HEYDAA,REINERAT,AUERK,etal.CorrelationofcircularRNAabundancewithproliferation-exemplifiedwithcolorectalandovariancancer,idiopathiclungfibrosis,andnormalhumantissues[J].Scientificreports, 2015, 5.

[45]HUANGG,ZhUH,ShIY,etal.cir-ITCHplaysaninhibitoryroleincolorectalcancerbyregulatingtheWnt/β-cateninpathway[J].PloSone, 2015, 10(6):e0131225.

[46]WANL,ZhANGL,FANK,etal.CircularRNA-ITCHsuppresseslungcancerproliferationviainhibitingtheWnt/β-cateninpathway[J].BioMedresearchinternational, 2016, 2016.

[47]YAOJT,ZHAOSH,LIUQP,etal.Over-expressionofCircRNA_100876innon-smallcelllungcanceranditsprognosticvalue[J].Pathology-ResearchandPractice, 2017, 213(5): 453-456.

[48]ZHONGZ,LVM,CHENJ.ScreeningdifferentialcircularRNAexpressionprofilesrevealstheregulatoryroleofcircTCF25-miR-103a-3p/miR-107-CDK6pathwayinbladdercarcinoma[J].Scientificreports, 2016, 6.