ATP敏感性钾通道的靶向治疗研究进展

王广能，曾高峰

KATP通道分子结构复杂，分类多样，主要介导心血管、神经、胰腺、胃肠道、生殖等疾病的靶向治疗。KATP通道拮抗剂已在2型糖尿病患者中广泛应用。KCOs作用靶点多，是具有广泛应用前景的一类药物，但其选择性差，应用受限。本文综合阐述了KATP通道的分子结构、调控机制以及靶向治疗研究进展，为研发高选择性KCOs提供新思路。

1KATP通道的分子结构、分类及生理调控机制

1.1KATP通道的分子结构及分类KATP通道，由AkinoriNoma在1983年首先描述，主要分布在胰腺β细胞、骨骼肌细胞、神经元以及平滑肌细胞等细胞膜或线粒体膜表面。KATP通道是由4种内向整流钾通道(Inwardlyrectifyingpotassiumchannels，Kir)和 4种磺酰类受体(thesulfonylureareceptor，SUR)二部分亚基组成的八聚体。Kir家族根据功能分为四大类：稳定活性经典钾通道(kir2.x)、G蛋白门控Kir通道(kir3.x)、KATP(kir6.x)以及k+转运通道(kir1.x，kir4.x，kir5.x和kir7.x)。Kir通道的所有成员家族具有相同的基本结构，均由含-NH2和-COOH末端的两个跨膜螺旋(TM1和TM2)和细胞外成孔区(H5)构成，形成KATP的孔。SUR位于KATP通道的外周，为ATP结合蛋白的“超级家族”，构成通道的调控元件。SUR根据组织分布和mRNA表达不同分为SUR1、SUR2A、SUR2B，至少包含四个结构域：两个跨膜螺旋的结构域(transmembranedomainsTMD1和TMD2)和2个胞内核苷酸结合褶(nucleotide-bindingfoldsNBF1和NBF2)，SUR还包含额外的N端五个跨膜螺旋(TMD0)[1]。有研究推测KCOs的作用位点和TMD2中的调节结构域(Thr(1059)-Asn(1320))密切相关[2]，其结合需ATP在两个NBFS内水解诱导SUR发生构象变化[3]。

1.2KATP通道生理调控机制KATP通道受腺苷酸的调节从而将细胞代谢与细胞膜的兴奋性偶联起来。其主要受胞内核苷酸ATP/ADP、Mg2+、神经激素、膜磷脂酰磷酸盐 (PIPs)、磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯(PIP)、肌动纤维骨架等调控[4]。细胞内ATP(ATPi)是KATP通道的主要调节剂，ATPi有两个功能:1、通过配体活性关闭通道，不依赖Mg2+存在；2、在Mg2+存在下，保持KATP通道的活性[5]。细胞内ADP(ADPi)对通道的作用同样受Mg2+的影响：1、无Mg2+时，ADP抑制KATP通道核苷酸；2、在一定的Mg2+和ATP浓度下，ADP强力激活KATP通道[6]。如何影响KATP通道取决于通道的状态。膜磷脂作为细胞膜的主要组分，近年来发现膜磷脂酰磷酸盐 (PIPs) 诸如PIP、3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇作用于Kir6.2，抑制KATP通道的激活[7]。

2KATP通道靶向治疗研究进展

临床上一些疾病，比如心绞痛或者二型糖尿病，均以KATP通道作为治疗靶点。根据作用分为KATP通道拮抗剂(ATP-sensitiveK+channelantagonists)和KCOs，KATP通道拮抗剂主要作用于胰腺，而KCOs主要作用于心血管、脑、呼吸道、膀胱、子宫等组织。

2.1KATP通道拮抗剂KATP通道拮抗剂主要包括磺酰脲类药物及其类似物。磺酰脲类药物关闭胰腺β细胞上的kir6.2/SUR1亚基的KATP通道，导致细胞膜去极化和细胞外钙离子通过电压依赖型(L-型)Ca2+通道进入细胞内，细胞内游离Ca2+浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用，增加胰岛素分泌[8]，磺酰脲类药物被广泛应用于治疗二型糖尿病。第一代磺酰脲类药物主要包含氯苯磺酰丙脲、乙酰苯磺环已脲、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲等药物。第二代磺酰脲类药物包括格列本脲、格列吡嗪，因结构、吸收及代谢方面的差别，治疗效果明显优于第一代，具有更强的降血糖作用，但更容易引起低血糖[9]。第三代磺脲类药物包括格列美脲，与传统的降糖药二甲双胍相比，格列美脲发生低血糖概率更高，而二甲双胍易发生胃肠道反应，明显增加乳酸中毒风险[10]。部分磺酰脲类药物选择性差，是否影响心脑血管系统仍受争议。Shulingfu等，通过研究那格列奈、格列本脲和格列美脲等降糖药的组织选择性，均可作用于胰腺β细胞和心肌细胞，但那格列奈对胰腺β细胞具有更高的选择性，可能对心血管系统影响相对较少[11]。多项回顾性分析显示，持续服用磺脲类药物10年以上患者发生冠心病几率比未服用者高近2倍，但难以排除因磺脲类药物所致低血糖发作、体重增加、高血压等影响因素[12]。还有研究表明，2型糖尿病患者的磺酰脲类药物治疗可能会抑制KATP通道的神经保护作用， 增加卒中风险[13]。

2.2KCOs目前有许多药物通过不同方式增加KATP通道的开放，这类药物统称为KCOs。部分KCOs还可使效应细胞产生“记忆”，使通道保持持续开放状态，并降低其阈值发挥药理作用。在电生理研究中，根据作用模式不同将KCOs分为3类：I型KCOs，如吡那地尔、来卡马林等，主要通过增加KATP通道的表达和降低其对细胞内ATP(intracellularATPATPi)的敏感性产生通道激活作用，但高浓度ATP能抑制其激活作用[14]；II型KCOs，如ER-001533 、HOE234，通过选择性降低ATPi的敏感性发挥作用；III型KCOs，如尼可地尔、二氮嗪，与增加细胞内ADP浓度相关。不同类型的KCOs选择性作用于不同类型的KATP通道，从而产生不同的生理作用，可能与不同磺酰脲受体的结构、作用方式、核酸敏感性不同有关[15]。

KCOs在临床上应用广泛，比如高血压、冠心病、支气管哮喘、尿失禁、某些骨骼肌肌病以及脑卒中的治疗[16]。在心血管系统方面，KCOs作用于心肌细胞、血管平滑肌产生相应的临床效果。埃他卡林选择性开放SUR2B/Kir6.1亚型的KATP通道，具有血压调控作用，对胃、回肠和膀胱平滑肌的舒张作用均无显著性影响[17]；二氮嗪激活心肌细胞膜上SUR2B/Kir6.x亚型KATP通道，介导对心肌缺血再灌注损伤保护[18]；尼可地尔激活心肌细胞线粒体膜上的SUR2/Kir6.x亚型KATP通道发挥心肌保护作用[19]。在神经系统方面，同样存在KATP通道治疗靶点。研究证实，通过敲除小鼠KATP通道的Kir6.2亚基增加缺血性梗死面积，Kir6.2亚基的过度表达可减少缺血性神经元损伤，因此KCOs可能成为脑卒中的潜在药物治疗靶点[20]；埃他卡林类似于抗抑郁药氟西汀改善小鼠慢性压力应激抑郁[21]。在呼吸系统里，KCOs对呼吸气道及肺动脉血管也有一定的作用。口服一定剂量的克罗卡林可抑制因组胺等分泌导致的支气管收缩，对夜间哮喘有预防作用；吡那地尔通过提高KATP通道的表达，抑制平滑肌细胞增殖并促进其凋亡，对慢性低氧所致的肺动脉高压和肺血管壁重构具有预防和逆转作用，有成为慢性阻塞性肺疾病所致的肺动脉高压潜在治疗靶点[22]。还有研究发现，KCOs可以降低眼内压、保护视网膜神经，具有治疗青光眼的潜力[23]。

目前部分KCOs在临床上应用受限，与其组织选择性差，患者获益不显著或者产生相关副作用有关。BurianM等，研究发现选择性KCOs比米卡林在运动诱发稳定性心绞痛患者发生心绞痛的实验中，并不显示其有抗心肌缺血作用[24]。Ueda等人研究表明，静脉注射尼可地尔减少已行急诊PCI术的急性心肌梗死患者心室颤动的发生率和QT离散度[25]。新型KCOs比吗卡林能高选择性地作用于冠脉血管平滑肌细胞膜上的KATP通道，使血管扩张，但是否改善冠心病患者的心肌缺血及心绞痛症状尚不清楚[26]。在尼可地尔治疗稳定型心绞痛的研究中发现，尼可地尔降低冠心病死亡、非致死性心肌梗死等主要复合终点事件的发生率[27]。有研究表明，另一种KCOs，钙离子增敏剂左西孟旦在急性ST段抬高患者的应用中，与安慰剂组相对照，输注期间血压偏低，输注结束后，低血压及心律失常发生率并未增加，同时能显著改善心衰症状，具有良好的安全性[28]。DowningSJ等在卵巢切除的未孕小鼠的实验中发现，克罗卡林开放SUR2B/Kir6.1亚型KATP通道抑制子宫收缩，持续时间呈剂量依赖性，敏感性因受体下调随剂量增加而下降，故KCOs在预防孕妇早产应用受限[29]。

3结 语

KATP通道在人体内分布广泛，参与机体一系列生理、生化反应，是调控细胞免受损伤的重要通道。KATP受体拮抗剂可降低血糖，已广泛应用于糖尿病患者。KCOs的作用靶点多，是一类具有广阔临床应用前景的药物，目前这类药面临的主要问题是其对组织的选择性差，因此开发高选择性的药物是今后研究的重点。其次，目前KCOs的广泛组织效应研究大部分都是在大鼠和小鼠上进行，而在与人类心脑血管疾病特征相似的大动物模型中研究KCOs将更加有助于向临床试验转化。

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