CYP3A5基因多态性的临床研究进展

羊仙

（浙江省杭州市萧山区第一人民医院，浙江 杭州 322300）

0 引言

药物在人体中应用包括吸收、代谢和清除三大途径，人体具有明显个体差异性，同种药物在不同人体中起效剂量、药物作用、用药风险存在一定差异。随着药学科学发展，药物基因以基因、分子水平分析药物在人体中代谢特点，为临床用药发挥重要指导作用。CYPs在人体中包括CYP1、CYP2、CYP3三种类型，CYP3型为其中最为重要亚群，其中包括CYP3A43、CYP3A7、CYP3A5及CYP3A4四种类型，而CYP3A5、CYP3A4基因共同参与人体中约50%常见药物代谢[1]。本文将CYP3A5基因多态性在临床中与常用药物研究进行综述如下。

1 CYP3A5基因多态性

CYP3A5基因在人体第7号常染色体上，包含13个外显子和502个氨基酸，长度为31.8kb。CYP3A5基因极其所在家族基因多在肝外表达，常见肾、肺、前列腺、乳腺等。研究指出，CYP3A5基因至少拥有一个CYP3A5 1等位基因才能转录、编码出CYP3A5蛋白[2]。CYP3A5基因多态性以其核酸多态性为主要表现，于上世纪末最早被发现，后在SNP位点相继发现在编码区相关位点上存在CYP3A5相关 2、3、4、6、7、8、9、10型等，其中CYP3A5*3为影响CYP3A5蛋白表达差异主要基因型，为临床中研究热点[3]。CYP3A5基因突变能使CYP3A5基因编码mRNA更快降解，促使含有PTC的mRNA快速降解，为机体重要保护机制。CYP3A5*3基因突变频率最高，可达到27%～90%，且其突变种类差异性也较大，为引起CYP3A5基因多态性重要原因。研究指出，多种原因能引起CYP3A5基因突变，包括机体内在因素和外界因素，且突变CYP3A5基因所致酶活性差异性较大，可有10～40倍差异[4]。同时有学者分析CYP3A5基因和CYP3A4基因突变和表达情况，发现CYP3A4基因突变程度、频率显著低于CYP3A5基因[5]。因此认为，CYP3A5基因为造成机体用药个体性重要因素，并非CYP3A4基因。

2 CYP3A5基因多态性和药物作用

药物运转体、药物代谢酶相关基因改变影响其活性和表达，进而引起同种药物在不同个体中吸收、代谢、分布和消除差异性，为导致个体间药效和药物不良反应不一主要原因。现将临床中常用几种类型药物与CYP3A5基因作用进行分析。

2.1 CYP3A5基因多态性和质子泵抑制剂

质子泵抑制剂为临床中抑制胃酸分泌最常用药物，常用包括奥美拉唑和兰索拉唑两种，奥美拉唑为普通胃病相关抑酸治疗，兰索拉唑常用于难治性胃病及反流性食管炎等。相关研究已表明，CYP2C19基因多态性可影响质子泵抑制剂在机体中清除差异性[6]。由此，ILYANG和TAP制药公司，根据CYP2C19基因多态性合成艾普拉唑，其具有更长代谢半衰期，药物作用时间更长。但根据目前临床相关研究，CYP3A5基因在质子泵抑制剂代谢中并不能决定其在体内中代谢，其影响力小于CYP2C19基因。今后还应继续深入CYP3A5基因与质子泵抑制剂相关研究，分析CYP3A5基因多态性和质子泵抑制剂药物动力学变化相关性。

2.2 CYP3A5基因多态性和大环内酯类抗生素

阿奇霉素为临床中常用大环内酯类抗生素，具有抗菌作用持久、抗菌组织分布广等作用，特别对支原体感染有重要抗菌效果。阿奇霉素底物为CYP3A，近年研究证实阿奇霉素代谢与多种耐药基因产生P糖蛋白有相关性。有学者研究CYP3A5*3型基因对阿奇霉素药物动力学影响，发现CYP3A5*3型基因突变型相对纯合子影响更为显著[7]。同时有学者研究克拉霉素与CYP3A5*3型基因相关性，同样发现CYP3A5*3型基因对克拉霉素AUC0-24、药动学参数Pmax等影响均有显著差异[8]。

2.3 CYP3A5基因多态性和血脂调节药物

他汀类为临床中常用调节血脂药物，随着心血管疾病在临床中发病率升高，他汀类药物应用越来越广泛。他汀类药物在肝脏中发挥调节血脂作用需依赖CYP，不同种类他汀药物有不同CYP代谢途径。既往临床研究证实，阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀代谢与CYP3A4有关，而西立伐他汀、氟伐他汀代谢与CYP2C8、CYP2C9有关[9]。药物代谢学研究指出，在健康自愿者中服用辛伐他汀常规剂量20mg后12h，CYP3A5*1人群中AUC显著低于CYP3A5*3人群，而药物清除率显著高于CYP3A5*3人群，认为辛伐他汀在机体中分布、清除受到CYP3A5基因多态性影响，同时也证实辛伐他汀在不同人群中分布差异[10]。国外另有学者研究阿托伐他汀在机体中降脂效果与CYP3A5基因相关性，得出不表达CYP3A5*3型基因患者低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇下降程度更为显著，而服用氟伐他汀基因型为CYP3A5*3患者低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇下降程度无显著差异[11]。认为不同他汀类型药物降脂效果，均与CYP3A5基因多态性有关。

2.4 CYP3A5基因多态性和肝病药物

双环醇为临床中常用肝炎治疗药物，能有效减轻肝炎病毒对肝细胞病理性损害，降低天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶水平。有学者在肝炎患者中给予双环醇长期口服治疗，检测CYP3A5基因型对药物治疗效果影响，发现CYP3A5*1和CYP3A5*3基因型患者均能获得显著治疗效果，但CYP3A5*3型基因患者疗效更为显著[12]。另有学者分析双环醇在肝炎患者中治疗对肝纤维化指标影响与CYP3A5基因多态性相关性，同样得出CYP3A5*3型基因患者层黏连蛋白、透明质酸、血清Ⅲ型胶原肽水平相对CYP3A5*1型基因患者下降程度更为显著[13]。进一步证实CYP3A5基因多态性可影响肝病药物治疗效果。

2.5 CYP3A5基因多态性和免疫调节药物

他克莫司和环孢素（CsA）为临床中免疫调节一线用药，免疫系统疾病及移植患者中应用广泛。在肾移植患者中研究得出，药物转运体活性和代谢酶为影响肾移植患者FK506和CsA药物动力学差异重要原因[14]。有学者肾移植患者中术后1年研究CYP3A5基因多态性和CsA用量差异，认为两者无明确相关性[15]。但此项研究仅研究CYP3A5基因多态性和CsA浓度相关性，忽视其他药物动力学参数变化。有学者回顾性研究中国肾移植患者术后1月CsA和CYP3A5基因相关性，发现CYP3A5*1型基因患者对CsA剂量调节谷浓度偏低，需较大剂量CsA才能获得治疗血药物浓度[16]。另有学者在造血干细胞移植患者中研究CsA与CYP3A5基因多态性相关性，得出CYP3A5*3型基因患者在用药2h后血药浓度显著高于CYP3A5*1型基因患者[17]。同样有学者在肝移植患者中分析CYP3A5基因多态性对免疫抑制剂药物代谢影响，得出相似研究结果[18]。

2.6 CYP3A5基因多态性和镇静催眠药物

阿普唑仑、咪达唑仑为临床中常用苯二氮卓类镇静催眠药物，其药物代谢动力学同样受到CYP3A5基因多态性影响。有学者在健康自愿者中给予1mg阿普唑仑口服，在用药72h后检测得出，CYP3A5表达者AUC显著低于CYP3A5不表达者，CYP3A5表达者药物清除率显著升高[19]。但临床研究发现，CYP3A5基因多态性是否对咪达唑仑药物动力学造成影响存在较大争议，有学者在CYP3A5基因SNP位点上并未发现到影响咪达唑仑药物动力学异常参数，而有学者研究指出，CYP3A4、CYP3A5基因对咪达唑仑药物代谢均有明显影响[20]。因此，临床中探究CYP3A5基因多态性是否对咪达唑仑药物动力学造成影响还需大量实验研究。

3 小结

随着药物基因学在临床中广泛应用，对临床药物动力学影响有深入研究，为指导临床合理用药、安全用药有重要指导价值，同时能促使个体化、针对性用药，目前部分药物已经将基因对药物动力学影响写入用药说明书，可有效指导医生根据患者基因表达情况合理选择药物，以帮助患者获得最大药物治疗效果和最小药物不良反应。CYP3A5基因多态性对临床中多种常用药物代谢造成影响，影响药物吸收、分布、代谢和清除，虽然目前临床中不能广泛性针对患者CYP3A5准确基因型选择药物，但随着分子科学、基因组学发展，为今后掌握患者CYP3A5基因型合理选择药物奠定结实基础。