秉承523精神倾力打造我国青蒿抗疟科技高地——广州中医药大学抗疟团队成长之路

李燕君 刘霁堂

（广州中医药大学马克思主义学院，广东 广州 510006）

20世纪60年代中期，越南战场恶性疟疾横行，非战斗减员锐增，越南政府向我国紧急求助抗疟药物。1967年5月23日，周恩来总理召集解放军总后勤部、国家科委、卫生部、化工部、国防科委和科学院领导会议，成立全国疟疾防治药物研究领导小组，组建研究机构，制定研发计划，一个新的战备项目523项目由此产生。1971年10月，屠呦呦团队发现青蒿素，并随之进行临床试验，结构测定，剂型、工艺改进，取得满意效果，于1978年底通过鉴定，523项目宣告完成。原523领导小组负责人陈海峰回味523项目过程，概括“523”精神[2]：战备精神，奉献精神，合作精神。参与523项目的科学家正是靠这种精神战胜困难，研制出青蒿素药物，完成战备任务。以李国桥教授为首的广州中医药大学抗疟团队源于523项目，受“523”精神激励，一直把消灭疟疾作为团队使命，把创新和推广523项目成果青蒿药物作为工作方向。几十年来，该团队不忘初衷，与时俱进，已成为我国青蒿抗疟队伍的杰出代表，占据我国青蒿科技抗疟高地。

1 523项目实施中的广州中医学院523小组 (1967—1978)：现场救治、临床验证、立下奇功

广州中医学院成立于1956年，是新中国首批建立的四所中医高等院校之一。成立之初，学校就十分关注海南地区的疟疾防治工作，每到疟期，学校必派教师亲临现场。李国桥教授于该校毕业留校后即加入该队伍。1967年7月，523项目下达后，在疟疾临床救治方面稍有成就的李国桥受命组织广州中医学院523小组。起初，李国桥专注于针灸临床治疗疟疾的研究。他在海南疟区亲身体验效果不佳后，放弃针灸治疟方，转向凶险型疟疾的临床药物试验研究。1974年11月，正在云南耿马县抗疟的李国桥接到任务，临床试验云南省药物所新提取抗疟药物——黄蒿素。李国桥小组接受任务，决计尽快做出黄蒿素治疗恶性疟疾的效果评价报告。从11月到第2年1月，该小组克服重重困难，先后收治18例疟疾病人，其中恶性疟14例（包括3例凶险性疟疾），间日疟4例，获得良好效果，其中对一位脑型凶型疟昏迷性孕妇进行鼻饲用药的成功意义重大。通过与当时的抗疟名药氯喹的对照，他们首次得出黄蒿素治疗恶性疟疾，抢救凶险型疟疾具有速效、近期高效、副作用低、无抗药性，但短期复发率高的评价[2]。李国桥把这次试验结果写成《黄蒿素治疗疟疾18例小结》，于1975年2月底提交全国523小组负责人会议，会议一致认为“这是一个很有希望的新药，应作重点项目，下大决心，组织更多单位，开展深入研究。[3]”由此，不够明确的青蒿素药效评价有了肯定答案，青蒿素药物的开发前景得以明朗化。

经过3年奋战，青蒿素药物研发取得决定性胜利。1978年11月，全国523办公室召开青蒿素成果鉴定会，广州中医学院李国桥小组做的“青蒿素制剂治疗脑型疟”的报告受到鉴定会专家好评，李国桥所在广州中医学院被鉴定会确定为青蒿素6家发明单位之一。

2 科学春天到来，疟疾研究室成立 （1978—1986）：临床试验、临床理论探究、接受WHO指导

1978年3月，全国科学大会召开，邓小平做了“树雄心，立大志，向科学技术现代化进军”的重要讲话。同年5月，广州中医学院成立广州中医学院疟疾研究室，揭示疟疾发病机理，探讨青蒿素类药物的抗疟机理及临床用药规律，验证青蒿素类新药药效并给与评价，李国桥任主任。

青蒿素与当时的同类抗疟药相比有诸多优势，但是自身也存在稳定性差、溶解度低、生物利用率不高、短期复燃率高的缺陷。早在1975年底青蒿素化学结构清楚后，全国523办公室即瞄准了青蒿素衍生物研究，以弥补其不足。1978年5月，青蒿素第一个衍生物蒿甲醚诞生啦，全国523办公室把蒿甲醚的首次临床试验任务交给广州中医学院疟疾研究室。李国桥教授带领研究室人员前往海南东方县疟区进行临床试验，对收治的17例病人试验，疗效优于青蒿素。1978年到1980年，李国桥在全国各疟区积极推广蒿甲醚，各地临床报告进一步证实蒿甲醚的明显优势[1]：蒿甲醚具有高效、速效、毒性低、便于使用优点，在制剂与疗效上有独到之处。1981年1月，蒿甲醚通过全国523小组组织的鉴定会。

1979年，瑞士罗氏药厂驻远东医药研究基金负责人基斯·阿诺德博士，邀请李国桥团队做美国最新抗疟药甲氟喹的临床试验。李国桥精心组织，用青蒿素作它的对照药进行试验，结果证明青蒿素高效、速效、低毒，明显优于甲氟喹。李国桥与阿诺德合作论文《甲氟喹与青蒿素的抗疟作用》发表在《柳叶刀》上，引起全球轰动。1981年，李国桥大胆挑战“恶性疟原虫每个分裂繁殖周期造成一次发热”的传统观点，提出“恶性疟原虫每个分裂繁殖周期可能存在两次发热”理论。为了验证该观点，他亲身试验，以无可反驳的数据证明了他的观点，被写入《疟疾学》教科书。从1984年到1988年，他带领他的团队以3天、5天和7天不同疗程作比较，通过对上千病历分析，提出7天疗程可把青蒿素治愈率提高至95%的结论，为青蒿素类药治疗恶性疟提供了疗程标准。从80年代初开始，他的团队对23例孕妇使用青蒿素类药后出生婴儿的发育情况进行多年追踪观察，未发现有畸形及智力异常，进而于1989年提出：青蒿素类药是治疗中、晚期孕妇恶性疟的首选药，得到同行认可。

随着我国青蒿素及其衍生物研究信息的发布，80年代初，WHO开始关注我国青蒿素研究。1981年10月，WHO疟疾化疗科学工作组在北京召开青蒿素及其衍生物学术讨论会，会议通过《青蒿素及其衍生物发展规划》，提出WHO与中国合作计划。1982年3月国务院撤销全国523小组，成立全国青蒿素及其衍生物研究指导委员会。李国桥教授作为全国青蒿指导委员会成员十分重视与WHO的合作，他带领广州中医学院疟疾研究室成员承担青蒿素及其衍生物的I期临床试验研究。为了与国际接轨，他们首次按照WHO提供的青蒿素栓剂、青蒿琥酯、蒿甲醚Ⅰ期临床试验设计方案，除对患者试验外，首次对健康成人志愿者进行耐受性和药动力学的双盲试验。数据显示[5]：1982年到1984年，承担青蒿素栓剂治疗恶性疟临床试验，志愿者18人，患者416人；1985年到1986年，承担青蒿琥酯静脉注射恶性疟临床试验，志愿者26人，患者376人；1986年到1987年，承担蒿甲醚油注射液恶性疟临床试验志愿者32人，患者308人。由于他们的工作，青蒿栓剂、蒿甲醚和青蒿琥酯三种新药完成国家鉴定，并在国内注册，广州中医学院成为三种新药发明单位之一。

3 革新科研体制，创建热带医学研究所 （1987—2003）建立研究基地、参与国际合作、开发青蒿复方新药

受世界卫生组织资助，李国桥教授于1984年前往国际上颇有名气的泰国马奇诺大学热带病医学院进修。回国后，他决心创建自己的热带医学研究所。80年代中期，我国经济发展水平低，科技体制改革还未开始，他自筹资金创办广州中医药大学热带医学研究所。从研究所成立起，他即把建设研究基地，参与国际合作，自主研发抗疟新药作为宗旨。1989年，他筹集资金140万元在海南重要疟区三亚建立热带医学研究基地。1991年，越南疟疾大流行，恶性疟抗药性严重，疟疾死亡率大增。受胡志明市国家医院院长郑金影邀请，李国桥团队前往越南用中国研制的青蒿琥酯治疗疟疾，他们一边夜以继日地抢救病人，一边又培训越南医务人员。2个月后，病人死亡率大大降低，赢得当地病人称赞。在胡志明市推广青蒿琥酯治疗疟疾成功后，越南中部省份医院也接受了青蒿琥酯，两年后青蒿琥酯治疗方法覆盖越南全部医院。1994年，李国桥团队决定在条件艰苦的越南疟疾高发区同奈省建立研究基地，到1998年越南恶性疟以及脑型疟死亡率大幅度下降。同年，李国桥团队又在柬埔寨建立基地。越南、柬埔寨等研究基地的工作成就主要表现在如下两个方面：

（1）从病人的骨髓片观察到青蒿素对早期配子体发育的影响，发明按蚊感染实验方法，发现青蒿素作用机理。通过解剖按蚊实验，他们初步证明青蒿素不仅对恶性疟成熟配子体有较好抑杀作用，而且对骨髓中的Ⅰ～Ⅳ期早期配子体均有较快速杀灭作用；对刚进入外周血液而尚未具感染性的配子体，能阻止其成熟而防制其传染性；对外周血液中成熟配子体有抑杀作用，用药治疗后7天和14天，其传染性分别降低70%和100%。这些发现澄清了青蒿素抗药机理，为有效控制疟疾提供了思路。

（2）积极开发双氢青蒿素及其复方，相继推出双氢青蒿素、CV8和Artekin等新药。青蒿素及其衍生物尽管与同类抗疟药相比有优越性，但疗程长，病人难坚持，成本高。热带医学研究所成立之初，李国桥即把开发短疗程又廉价青蒿素复方作为目标。1990年，他们与中医研究院中药组合作重新对双氢青蒿素的抗疟药理和安全性进行评价，通过他们的临床试用研究，证明了它的良好抗疟效果，获得双氢青蒿素新药发明专利。1992年，他们用双氢青蒿素与磷酸哌喹进行配伍，通过实验室研究和临床试验多次反复，于1997年获得成功，并在越南卫生部注册双氢青蒿素与磷酸哌喹配伍的抗疟复方——疟疾片CV8。2000年初，WHO邀请李国桥出席泰国举办的讨论抗药性恶性疟防治国际会议，请他专题报告CV8研制情况，并与李国桥签订了CV8技术保密协议。李国桥在WHO支持下继续改进CV8配方以达到WHO要求，2001年第三代青蒿素新复方Artekin通过临床试验。新复方成本低、疗效好、使用方便，2天用药即可达95%的治愈率，而单一青蒿素类药7天用药治愈率才达90%。

4 校企合作，成立青蒿研究中心 （2004—），健全抗疟药研发生产推广产业链、研究新复方、推广新理念、让青蒿药物造福全球

1988年6月，国家青蒿素指导委员会撤销。全国有关青蒿素类抗疟药研究、开发、生产和贸易相结合的链条中断。李国桥教授把越南同奈省基地转移到柬埔寨后，相继开发出青蒿素复方第三、第四代产品，这些产品理念超前、疗效优越，有较大社会和经济价值，急需推向市场。2004年，广州中医药大学在热带病研究所基础上成立广州中医药大学青蒿研究中心，李国桥任中心主任，把研发青蒿新药，形成产业优势，开拓世界市场，惠及全人类作为青蒿研究中心使命。中心成立之初，他们与广东新南方公司合作成立了广东新南方青蒿科技有限公司。李国桥团队过去主要从事临床研究和新药试验，很少接触青蒿药物生产和经营。但是，他确知把新药形成产业、快速应用到临床多么重要，也知道药物种植、研发和生产的国际标准化多么关键。他们把中心科研人员与公司经营领域对接，全面参与公司青蒿种植、青蒿素提取、青蒿素复方研发和生产过程，推进青蒿GAP种植、青蒿类药物GLP实验、青蒿类药物GMP生产，把公司进入广州中医药大学科技产业园，使科学研究、产业开发、市场营销和人才培养结合起来，让更多的本科生、硕士生、博士生每年在这里得到锻炼，从这里走向世界抗疟领域。

2002年，李国桥团队在WHO支持下获得比尔·盖茨全球疟疾风险基金（MMV）项目350万美元资助，他们按国际标准升级第三代复方Artekin，研制出第四代复方Artequick。经过在柬埔寨的3年试验，证明该复方不仅疗效快、治愈率高，副作用小，耐受性强，而且只需24小时内服药2次，疟疾治愈率即达98.12%，价格仅为同类药的一半，社会和经济价值大幅提高。Artequick获得国家专利和国家药监局颁发的新药证书，获得2005年度国家科学技术进步二等奖。

青蒿复方是当今世界重要抗疟药之一，它不仅有较高的治愈率而且有杀死疟原虫，阻断传染源，最终消灭疟疾之功效。长期以来，由于西方国家控制着世界抗疟话语权，又加之我国缺乏有效的组织和推广理念，这些优异的抗疟药并未得到世界接纳。青蒿研究中心成立以来，李国桥教授身体力行，以全新的理念在全球主要疟区推广新的青蒿复方Artequick，提出有悖抗疟传统的“快速灭源灭疟法”。2004年到2006年，他在柬埔寨石居省采用该方法试点，17个疟疾疫源村的平均儿童带虫率由灭源前的55.9%下降到1.9%，三年内该地区无一人死于疟疾。受“快速灭源灭疟法”成果鼓舞，他提出“青蒿使命，健康全球”的企业目标，于2007年带领团队转移到疟疾猖獗的非洲科摩罗。他们在该国3.6万人口的莫埃利岛启动快速灭源除疟法，4个月后该岛发病人数下降95%，蚊虫带虫率从3.1%下降至0%，该岛无人死于疟疾。从2007年到2014年，他们在科摩罗奋战八年，摸索出一整套适应非洲当地青蒿素复方快速灭疟模式，使这个疟疾严重肆虐国家实现疟疾零死亡。

2017年4月20日，中非复方青蒿素清除疟疾研讨会在肯尼亚首都内罗毕召开，国家中医药管理局局长王国强大会发言，高度赞扬和肯定中国广州中医药大学采用以复方青蒿素全民服药、群防群治为特点的，具有鲜明中国特色的快速清除疟疾方案。科摩罗前副总统福阿德·穆哈吉作了中国广州抗疟模式的专题发言。中国广州抗疟模式已在非洲认可，一直持观望态度的非洲大陆终于接纳了快速灭源除疟法。世界最大的疟区，非洲已向李国桥团队开放，弘扬523精神，让中国青蒿药物惠及世界，彻底消灭地球疟疾的目标就要实现啦！