桃核承气汤加减对子宫内膜异位症性激素、 卵巢功能及血管内皮生长因子的影响

刘格琳 王 芳 李玲玲

(郑州大学附属洛阳中心医院生殖医学科，郑州，471000)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMT)被视为目前妇科临床的疑难疾病，临床以手术或西药治疗为主，虽可取得一定疗效，但西药不良反应大影响了患者的依从性。中医药以其不良反应小、疗效明显逐渐受到临床研究人员的重视，有学者提出，“瘀久挟痰渐成癥瘕”是EMT的主要病机，故活血化瘀则被认为是治疗该病的重要原则[1]。多年来，相关学者皆对活血化瘀法的作用进行不断研究，现代药理研究亦从不同角度明确指出活血化瘀法基于中医整体观点对分子生物因子进行非线性整体调节。桃核承气汤是《伤寒论》中经典活血化瘀方，具有逐瘀泻热之功效，主治下焦蓄血证，现代医学广泛将之运用于EMT、急性盆腔炎等妇科疾病的治疗[2]。基于此我们利用桃核承气汤对EMT患者进行治疗，并对其部分作用机制进行探析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年1月EMT患者80例为研究对象，随机分为对照组和观察组，其中观察组40例，年龄23～41岁，平均年龄(31.25±3.15)岁，病程1～3.5年，平均病程(1.59±0.32)年。对照组40例，年龄22～40岁，平均年龄(31.17±3.03)岁，病程8个月至3年，平均病程(1.27±0.28)年。2组患者在年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》及《妇产科学》中关于EMT的诊断[3-4]：1)月经期间存在进行性加重的刺痛、腰部酸痛；2)子宫直肠凹陷、阴道直肠隔深部触痛，经期排便次数增加、疼痛(里急后重)；3)月经前后盆腔包块直径出现明显变化；4)宫腔镜病理活检证实。

1.3 纳入标准 1)符合1.2诊断标准者；2)未绝经者；3)本研究前6个月未服用激素类药物者；4)无子宫肌瘤或子宫腺肌症等其他子宫性疾病；5)愿意配合治疗，并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1)合并严重心、脑、肾、肿瘤等重大脏器疾病者；2)近6个月内服用任何激素类药物或其他抗感染药物者；3)存在精神疾病者。

1.5 脱落与剔除标准 1)治疗过程中配合差者；2)患者自行退出本研究；3)出现严重并发症或并发症者；4)虽然完成试验，但服药量不在应服量的80%～120%范围内；5)泄盲或紧急揭盲的病例。

1.6 治疗方法 对照组口服达那唑(江苏联环药业股份有限公司，国药准字H20023116)，自月经第1天口服，200 mg/次，2次/d，连续治疗6个月。

观察组在对照组治疗方案基础上加用桃核承气汤：桃仁12 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、当归10 g、酒大黄10 g、芒硝10 g。肾阳虚者加菟丝子12 g、杜仲12 g、续断9 g；湿热明显者加茯苓15 g、白术15 g、薏苡仁20 g；寒凝明显者加乌药12 g。1剂/d，200 mL早晚温服分服。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 每一症候得分是将诊断这一证候的各项所得最高分相加而成。满分均为30分。轻度7～14分；中度15～22分；重度≥23分。

1.7.1 性激素及血管内皮生长因子(VEGF)水平测定 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对雌二醇(E2)、孕激素(P)、VEGF进行检测，具体步骤如下：将稀释的样品0.1 mL加入包被反应孔中，置于37 ℃条件下孵育60 min，用PBS缓冲液冲洗，同时设置空白孔、阴性对照孔及阳性对照孔。随后于各孔中加入酶标抗体0.1 mL，置于37 ℃条件下孵育60 min，用PBS缓冲液冲洗。随后将TMB底物溶液加入各孔进行反应，置于37 ℃条件下孵育30 min。后于酶标仪中测定塑胶盘中的吸光度(A)，以评估有色终产物的含量即可测量待测抗体的含量。

1.7.2 卵巢功能测定 观察2组患者卵泡直径、卵泡生长平均速度，同时利用彩色多普勒超声对患者黄体期/卵泡期卵巢基底动脉血收缩期最大流速(PSV)、搏动指数(PI)、血管阻力指数(RI)进行计算测定。

1.8 疗效判定标准 根据症状及体征评价疗效[5]。痊愈：临床症状完全消失，超声未发现明显子宫内膜异位囊肿包块；显效：临床症状明显消失，超声发现子宫内膜异位囊肿包块缩小1/2；有效：临床症状明显消失，超声发现子宫内膜异位囊肿包块缩小1/3；临床症状体征未有明显改善甚至恶化。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 经过治疗后观察组痊愈30例，显效4例，有效3例，无效3例，临床总有效率92.5%。对照组痊愈23例，显效6例，有效5例，无效6例，临床总有效率85%。2组临床总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组性激素比较 治疗后2组患者雌二醇及孕激素水平均比治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，比观察组降低得更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组性激素比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后，△P<0.05

2.3 2组治疗卵泡生长及卵巢基底动脉血指数比较 排卵前1日观察组卵泡的卵泡直径、卵泡生长平均速度明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组黄体期/卵泡期卵巢基底动脉血PSV明显高于对照组，PI、RI明显较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2～3。

2.5 2组VEGF和中医证候积分比较 2组经过治疗后外周血VEGF水平均下降，其中观察组下降的更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。经过为期6个月的治疗，2组患者的中医证候积分均较治疗前有所下降，治疗后观察组中医证候积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

3 讨论

EMT是临床常见妇科疾病，是反复发作的性激素依赖性疾病，有资料显示近50%育龄女性不孕与该病有关[6]。手术治疗或西药保守治疗虽可取得一定临床疗效，但多数资料显示手术复发率高，且部分患者对细胞敏感性低，效果差强人意。本研究对照组口服达那唑，该药是治疗EMT的基础用药，进入机体后发挥雄激素作用，可刺激卵泡生长，促进黄体生成素的合成，并抑制其分泌[7]。我们发现口服达那唑临床总有效率为85%，且确可刺激患者卵泡生长，同时一定程度改善患者的临床症状及卵巢功能，但在研究过程中仍有15%的患者未对该药产生疗效，这一数据与文献[8-9]一致。中医学并无子宫内膜异位症此病名，其属于“瘀血”“癥瘕”等范畴，认为“血瘀”是贯穿该病发生发展的主要原因，血液凝滞郁结胞宫脉络，发为癥瘕，气血不通而发为此病，基于此，我们认为活血化瘀是治疗EMT的核心原则。桃核承气汤是《伤寒论》经典活血化瘀方，方中桃仁活血破瘀，大黄苦寒，可下瘀泄热，使邪有出路，二药合用瘀热同治，同为君药。芒硝咸苦寒，可助大黄软坚，桂枝通行血脉，即可助桃仁活血化瘀，又可避免芒硝、大黄寒凝血脉之弊，共为臣药。其中桂枝与芒硝、大黄相辅相成，温通而不助热，寒下而不凉遏。甘草可缓冲诸药药性。整方使瘀血得除，诸症自平。基于此，本研究针对不同患者不同辅助证型进行汤药加减，如肾阳虚者加菟丝子、杜仲、续断在活血化瘀基础上以温补肾阳，使阳通除寒凝之势；湿热明显者加茯苓、白术、薏苡仁以健脾化湿、渗湿，使得湿除脾健，气血生化之源充足而促进血气通畅。寒凝明显者加乌药，正如《玉楸药解》：“破瘀泄满，止痛消胀。”发挥行气散寒止痛之功。本研究发现，加服桃核承气汤的观察组患者不论是在改善临床症状，还是促进卵巢生长，修复卵巢功能等方面均明显优于单纯服用西药的对照组，这说明桃核承气汤确对EMT有明显疗效，且其与西药可产生协同促进效应。

表2 2组卵泡生长情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 2组卵巢基底动脉血指数变化

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后，△P<0.05

表4 2组VEGF和中医证候积分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后，△P<0.05

本研究发现，治疗后2组患者外周血VEGF浓度较治疗前明显下降，其中观察组下降的趋势较对照组明显。VEGF通过促进内皮细胞不断有丝分裂而增强血管的新生能力，VEGF是由巨噬细胞分泌，高浓度时促使子宫内血管不断新生，导致新生血管网血流丰富，使异位内膜有充足血氧供应，刺激内膜不断生长[10-15]，故我们认为一定干预措施降低VEGF后抑制上述刺激效应，从而发挥治疗效果。

总之，桃核承气汤可明显改善子宫内膜异位症的卵巢功能，其作用机制可能与降低VEGF水平有关。

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