戈谢病的临床治疗进展

李亚萍，杨合英

(郑州大学第一附属医院小儿外科，郑州 450052)

戈谢病(gaucher’s disease，GD)是溶酶体贮积症病(lysosomal storagedisorder，LSD)中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。该病临床症状广泛，常见症状为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统病变等。近年来，随着对戈谢病研究的深入，国内外戈谢病的临床治疗方面涌现了许多新的研究成果，使GD由不治之症成为了可以治疗的疾病，目前GD的主要治疗方法为酶替代治疗及底物减少治疗，新兴治疗方法如基因治疗、分子伴侣治疗正处于研究中。为了提高对戈谢病治疗的认识，笔者就近年来GD治疗的研究进展作一综述。

1 GD的临床表现、分型和诊断

GD主要因为基因异常导致β-葡糖脑苷脂酶(β-glucocerebrosidase，GC)缺乏，残存的酶活性仅仅为正常的5%～25%，致使葡糖脑苷脂(glucocerebroside)不能被水解而聚积在巨噬细胞溶酶体中，形成戈谢细胞，导致细胞失去原有的功能，引起肝脾肿大、骨损害、肺脏受累、血细胞减少、生长发育迟滞以及神经系统症状。据估计[1]，全球GD发病率为1/4万～1/5万，但在北欧犹太人中发病率高达1/400，在美国及北西欧发病率为1/4万～1/6万。

根据有无神经系统症状，临床分为3型：GD1(慢性型)最为常见，约占95%，GD2(急性神经型)仅占1%，GD3(亚急性神经型)占2%～3%。GD1患儿中，贫血以及严重的肝脾肿大更多见于年幼患儿，骨骼损害更多见于年长儿[2]。GD2、GD3患儿临床主要表现为水平凝视麻痹以及眼球运动障碍，双侧固定性斜视，GD2多在1岁以内发病，发病越早病情进展越快，往往死于2岁前。GD3起病较GD2缓慢，除内脏受累外，可伴轻、中度神经系统表现。

对于疑似戈谢病病例，常用的实验室检测有葡萄糖脑苷脂酶活性检测、骨髓细胞学检查、壳三糖酶活性检查和基因检测。其中葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断最有效、最可靠的方法，当外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑甘酯酶降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病[3]。

2 GD的临床治疗

2.1 酶替代治疗(enzyme replacement therapy,ERT)

酶替代治疗作为GD的一线治疗药物已有20余年，可纠正贫血、血小板减少，使肝脾体积回缩，体格发育，骨痛缓解，从而提高其生存质量。

1989年国外开始用阿糖苷酶(alglucerase)静脉滴注进行酶替代治疗，并取得显著效果[4]。90年代初，酶替代治疗成功问世。最早用于戈谢病治疗的酶是阿糖苷酶，阿糖苷酶由胎盘提取，适用于GD1患者。在经过了6个月的治疗(每15 d 60 U·kg-1)后，所有患者都在贫血、血小板减少、肝脾肿大、脾功能亢进方面取得了明显改善。而且，阿糖苷酶还被证实可减少骨痛和缺血性坏死率，提高生活质量，预防并发症。已报道的副作用主要有过敏反应、产生抗体、增加传播肝炎或者HIV的风险[5]。

其后的伊米苷酶(Imiglucerase)是利用重组DNA技术结合中国仓鼠卵巢细胞培养技术获得，适用于确诊为GD1的患者，于1995年投入使用。段彦龙等[6]综合评估了伊米苷酶对国内72例戈谢病患儿(GD1 57例、GD2 2例、GD3 13例)的治疗效果，结果提示：使用伊米苷酶后，患儿普遍血象升高、肝脾缩小、骨痛缓解，但神经系统症状改善不明显。Weinreb等[7]用伊米苷酶治疗195例GD1患者，并持续检测血红蛋白量、血小板计数、肝脏体积、脾脏体积、骨痛、骨危机的相关数据，结果显示，从首次注射到治疗的第4年，每一项指标达到治疗目标的比率均持续增加。Andersson等[8]对884例经阿糖苷酶或伊米苷酶治疗8年的患儿进行调查研究，结果显示，所有患儿贫血状况均得到改善，超过95%的患儿血小板计数上升至>100×109个·L-1，所有患儿肝脾体积均减小、骨密度均恢复正常，约70%的患儿治疗前有骨危机，在治疗2年后，骨危机均消失。

随后又出现了维拉苷酶(velaglucerase alfa)，于2010年获美国FDA批准上市，用于儿童和成人GD1的长期酶替代治疗。Elstein等[9]对保留完整脾脏的12例成年GD1患者进行了维拉苷酶疗效的临床试验(每15 d 60 U·kg-1)，试验以贫血、血小板减少症、肝肿大、脾肿大、骨骼病理改变为观察指标，当患者有2项及以上血液或脏器指标达到治疗目标时，将剂量改为45 U·kg-1，再逐渐减少到30 U·kg-1，使用维拉苷酶治疗1年后，所有患者有至少2项指标达到了治疗目标，治疗4年后，所有患者的5项指标均达到治疗目标。

他利苷酶(taliglucerase alfa)是一种通过植物细胞表达的葡糖脑苷脂酶，于2015年由FDA批准上市。Grabowski等[10]统计了世界范围内多个医学中心的Ⅲ期、Ⅳ期临床试验，总体来说，他利苷酶对研究人群安全且有良好的耐受性。在临床上，他利苷酶治疗最显著的风险是过敏反应，他利苷酶导致成人和儿童患者体内产生IgG抗体，但是在抗体的产生和该药副作用之间并没有明确的关系。从安全性、价格、有效性和相似的不良反应的角度来说，他利苷酶对接受酶替代治疗治疗的患者是个更好的选择。

Shemesh等[11]随机调查了488例使用不同类型重组葡糖脑苷脂酶进行酶替代治疗的患者，结果显示，经酶替代治疗1年，从血液及脏器的各项指标来看，各种药物的安全性和有效性相似。Zimran等[12]研究发现，怀孕期间接受酶替代治疗的患者自然流产率降低。在对怀孕大鼠和兔子的研究中，未发现维拉苷酶及他利苷酶对胚胎—胎儿发育有不利影响[13]。目前还不能确定β-葡糖脑苷脂酶是否能通过胎盘屏障，因此不能确定该药是否能通过一种直接的致畸作用导致胎儿先天性畸形[14]。但酶替代治疗的使用可引起超敏反应和注射相关反应，或能导致一些不利于母体及胎儿的结果。

酶替代治疗GD有广泛的耐受性，但超敏反应，包括过敏反应，在伊米苷酶、维拉苷酶和他利苷酶中都有报道[13]。酶替代治疗的主要缺点是需经静脉给药，无法通过血脑屏障以及淋巴结，对神经相关的症状无法缓解，只适用于GD1，对GD2和GD3则无效，且花费较高，每年40余万元，并需终生使用，但其仍是目前最有效且选择最为广泛的治疗方法。

2.2 底物减少治疗(substrate reduction therapy,SRT)

底物减少治疗能够部分的抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，限制葡糖神经酰胺的合成，从而平衡葡糖神经酰胺的生成与代谢。这种治疗方法适合有残存酶活性的患者。

美格鲁特(miglustat zavesca)是一种小分子亚糖胺类物质，于2003年7月由FDA批准上市。它可减低鞘内糖脂合成率，从而降低葡萄糖苷鞘酶的体内浓度，减少其在吞噬细胞中的堆积。美格鲁特虽可透过血脑屏障，但没有证据表明它对GD2、GD3患者有效[15]。由于其治疗效果不显著，并且会引起胃肠道及神经系统不良反应，因此仅作为治疗成人GD1的二线用药。

依利格鲁特(eliglustat tartrate)是一种新型底物减少疗法口服药，是一种神经酰胺类似物，能够显著抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，从而减少葡糖神经酰胺的堆积。美国于2014年，欧盟于2015年批准将该药用于成人GD1治疗的一线药物,但是尚未批准应用于儿童[16]。Lukina等[17]对26例GD1患者进行了依利格鲁特疗效的2期临床试验，根据血药浓度，服药剂量为50或100 mg·kg-1，每日2次，结果显示，依利格鲁特对于提高血小板计数、血红蛋白浓度，减小肝脾体积，以及改善骨骼病灶均有临床意义。Mistry等[18]对依利格鲁特疗效的长期评估均证实了以上临床效果。Cox等[19]对106例CD1患者进行了依利格鲁特疗效的3期临床试验，同样证实了其上述临床效果，且结果显示，对于成人GD患者来说，依利格鲁特在维持血液指标的稳定性及缩小脏器体积方面的效果不亚于伊米苷酶。依利格鲁特不抑制肠酶的活性，因此不会引起肠道副作用[20]。美格鲁特和依利格鲁特都能穿过血脑屏障，美格鲁特在脑中有明显分布，但对于治疗神经型GD无效，并且可能引起GD1患者神经系统的副作用。然而依利格鲁特则会被多药转运蛋白迅速的运出中枢神经系统，避免依利格鲁特在脑内堆积，故不会引起神经系统副作用[21]。与美格鲁特相比，依利格鲁特副作用小，抑制作用强。

与酶替代治疗相比，底物减少治疗为口服制剂，应用相对方便，减少了治疗所需时间，在治疗的同时，患者可以正常的生活、工作。但底物减少治疗用于神经型GD仍有待于进一步研究。

2.3 造血干细胞移植(HSCT)

HSCT治疗能够一次性纠正酶缺陷，填补酶替代治疗的局限性，能够使进展期Ⅱ和Ⅲ型神经变化达到完全稳定，葡萄糖脑苷脂的清除率明显提高，完全纠正内脏和骨骼缺陷。HSCT治疗GD首选供者为HLA全相合无病纯合子同胞，如无合适同胞，可选用非血缘相关骨髓、外周干细胞、脐血，目前，非血缘脐血干细胞被认为是优先移植物来源，因其有嵌合率较高、易得、移植物抗宿主反应发生率较低等优势[22]。HSCT治疗GD最佳年龄为18个月，移植时间通常在诊断和移植间隔不超过6个月最佳，因此时心肺及肝脏等重要器官合并症尚轻，能够耐受移植。Tsai等[23]通过HSCT治疗戈谢病达到根治目的，其后随着葡糖脑苷脂酶应用于临床出现ERT，且因HSCT治疗风险大，故受到限制。随着HSCT技术水平和支持治疗的提高，成功率明显提高，无病生存率达85%[24]，影响HSCT治疗戈谢病的因素是植入失败和移植物相关并发症。

2.4 非特异性治疗

非特异性对症治疗包括输血、骨科处理及脾切除，旨在提高患者的生存质量。肿大的脾脏切除后可使患儿血小板及血红蛋白明显回升，腹胀明显减轻，饮食好转，生存质量提升。脾切除后确可能加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，需要对肝、肺、骨骼的不良反应情况进行定期监测。但本病是全身性疾病，预后不因脾切除或保留决定，更多是因为基因表型等本质原因决定。有报道[25]显示78%的脾切除患儿长期随访病情改善或稳定，提示脾切除不是预后不良的因素。美国有研究[26]显示，GD1脾未切除时进行ERT，只有30．4%实现血小板、肝脾大小、骨危机治疗目标，而脾切除后进行ERT，40%实现了上述目标，也支持脾切除术。2015版中国戈谢病专家共识较2011版本做了更新，旧版共识中不主张脾切除治疗戈谢病，2015版共识明确指出在无法接受ERT的情况下，病情进展时可谨慎考虑脾切除[27]。有报道[28]主张部分脾切除，保留的部分脾脏可以明显减少脾切除的并发症，但是因其手术难度较大，保留的部分脾脏血供血管较难把握、剩余脾出血、近90%的部分脾切除患儿因残留脾脏继续生长需再次手术治疗等，目前未作为常用手术方式。而对于有副脾的患儿可予保留副脾，这相当于部分脾切除，且没有特殊的手术难度，便于临床操作。保留副脾的患儿脾切除1年后血小板稳定在较正常稍高水平，与同期其他患儿相比，更接近正常水平，生长发育改善较其他患儿明显，且副脾增大不显著[29]。总之，脾切除术，特别是保留副脾治疗戈谢病是安全和有效的，对于没有条件进行ERT的患儿，脾切除术不失为一种有效的戈谢病治疗手段和改善患儿生存质量的方法。

2.5 基因治疗

基因疗法以病毒作为载体，用健康基因替代异常基因。国际上批准应用的载体是腺伴随病毒(adeno-associated viral，AAV)载体。基因治疗在动物模型上已取得了一些进展。McEachern等[30]用注射有病毒载体的GD1老鼠和注射带有人GBA1基因的腺伴随病毒载体的GD1老鼠对照，取得了比较好的试验结果。但腺伴随病毒载体在人体会产生宿主免疫反应，注入不同组织，免疫反应的程度也不同，具体因素和危害尚不明确，这将是其应用于临床的关键问题所在。Equist等[31]将带有病毒启动子的特定载体注射于GD1小鼠模型，与该病相关的症状被纠正。Dahl等[32]为了研究更安全的载体是否能纠正酶缺乏，利用带有GBA基因的自我失活型慢病毒载体(SINLVs)，分别在人磷酸甘油酸激酶(PGK)和CD68启动子的控制下，注射于GD1小鼠模型，结果显示，相对低的基因转移效率就足够治疗GD1，慢病毒基因转移之后能够预防及逆转明显的疾病症状，葡糖脑苷脂酶活性升高且超过清除脏器中葡糖苷酰鞘氨醇所需的酶活性，从而逆转脾肿大，减少戈谢细胞浸润，并且恢复血液学指标，这些结果均支持未来临床应用带有GBA基因的自我失活型慢病毒载体对戈谢病进行基因治疗。

2.6 分子伴侣疗法(pharmacologic chaperone therapy,PCT)

分子伴侣是GD的一种新兴治疗方法。Li等[33]将目前发现的分子伴侣归类为：脱氧野尻霉素类、DIX类、IFG类、氨基环醇类、双环类和其他非糖来源的分子伴侣。Schnemann等[34]发现了一系列的葡萄糖神经酰胺的模仿分子，这些分子作为GBA抑制剂表现出很高的活性，对GD2、GD3的治疗研究提供了方向。Kato等[35]研究一系列2-羟甲基-3,4-吡咯烷二醇(α-1-C-alkylated 1,4-dideoxy-1,4-imino-d-arabinitol,DAB)衍生物的合成及作为分子伴侣治疗GD的生物学评估。母体化合物DBA不抑制β-葡糖脑苷脂酶的活性，但抑制肠α-葡萄糖苷脂酶的活性。反之，α-1-C-十三烷基-DAB能高度有效地抑制β-葡糖脑苷脂酶的活性，而强效抑制剂在低浓度时有治疗作用，且与抑制作用较弱的分子伴侣相比，副作用小，且能够改善体外β-葡糖脑苷脂酶的热稳定性，故其有望作为分子伴侣治疗GD的第一种吡咯烷亚氨基糖。PTC有一个内在矛盾：它基于利用小分子物质使溶酶体内的酶活性增强，而该分子又能抑制酶活性。实际中，解决这个问题方法是应用一定浓度的分子，该浓度既不抑制酶活性，又能稳定蛋白质，因此在PCT的临床试验中，准确测定能够增加酶活性的半抑菌浓度至关重要[36]。分子伴侣能够结合并稳定内质网中突变的葡糖脑苷脂酶，并转至溶酶体，从而增加溶酶体中的酶量。一旦突变酶-抑制剂复合物进入溶酶体内，累积的葡萄糖神经酰胺及溶酶体的酸性环境就会促使复合物解体，解体后，有活性的酶可以降解溶酶体中的底物[37]。虽然ERT和SRT能够缓解GD1患者的症状，但尚无报道显示以上2种治疗方法对GD2和GD3的治疗有效，从而PCT有望治疗治疗三种类型的GD。

3 总结

戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，分为3型，以GD1最为常见。戈谢病以葡萄糖脑苷脂酶活性检测为其诊断的“金标准”。目前，戈谢病可选择的治疗方法多种多样。酶替代治疗(ERT)适用于GD1的治疗，效果显著，但需经静脉给药，并且花费较高，需终生使用，其仍是目前最有效且选择最为广泛的治疗方法。底物减少治疗是一种较新的药物治疗方法，能够部分的抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，限制葡糖神经酰胺的合成，从而平衡葡糖神经酰胺的生成与代谢，适合有残存酶活性的患者。与ERT相比，SRT为口服制剂，应用相对方便，在治疗的同时，患者可以正常的生活、工作。SRT用于治疗神经型GD尚无确切疗效。HSCT能够一次性纠正酶缺陷，填补ERT的局限性，能够使进展期Ⅱ和Ⅲ型神经变化达到完全稳定，但因治疗风险大，以及ERT出现，故使用受到限制。非特异性对症治疗包括输血、骨科处理及脾切除，旨在提高患者的生存质量。脾切除术，特别是保留副脾治疗戈谢病是安全和有效的，对于没有条件进行ERT的患者，脾切除术不失为一种有效的戈谢病治疗手段和改善患儿生存质量的方法。基因治疗是一种尚处于研究中的治疗方法，众多试验结果均支持未来临床应用带有葡糖脑苷脂酶基因的自我失活型慢病毒载体对戈谢病进行基因治疗。分子伴侣是GD的一种新兴治疗方法，虽然ERT和SRT能够缓解GD1患者的症状，但尚无报道显示以上2种治疗方法对GD2和GD3的治疗有效，而PCT有望治疗三种类型的GD。随着对戈谢病研究的深入，国内外戈谢病的临床治疗方面涌现了许多新的研究成果，使GD由不治之症成为了可以治疗的疾病。

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