子宫内膜低容受性临床治疗研究进展

杨章莉(综述)，周春慧(审校)

(株洲市妇幼保健院生殖科，湖南 株洲 412000)

近年来，随着生活压力增加、生活方式改变以及环境污染，我国不孕不育的发病率呈逐渐上升趋势，对人们的工作、生活及家庭带来了很多烦恼。不孕症是妇科的常见病之一，不孕症的治疗是生殖医生治疗的重中之重。世界卫生组织宣布将不孕症与心血管疾病、肿瘤疾病列为影响当今人类生活和健康的三大主要疾病。目前不孕症的治疗方法繁多，药物治疗、手术治疗、中医药治疗以及辅助生殖技术(assisted reproductive techniques,ART)助孕治疗，无论选择哪种方式治疗，最终决定不孕症治疗成败的关键因素还是子宫内膜容受性(endometrial receptivity,EP)和胚胎质量以及两者间的相互应答[1]。

自1978年第1例“试管婴儿”成功至今已将近40年，体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo,IVF-ET)技术得到了快速发展，虽然控制性促排卵方案的个体化、体外受精培养及胚胎移植的技术日益成熟，使得胚胎质量得到优化，但是在发达国家，妊娠率仍然在29%～39%，分娩率则仅有20%～32%[2-3]。影响妊娠率的因素，除了胚胎质量外，子宫内膜对囊胚的接受能力，即子宫内膜容受性也是妊娠成功的2个重要环节之一；其中胚胎质量约占着床失败的1/3，而子宫内膜容受性因素约占2/3[4-6]。目前，虽然没有规范的治疗方法改善子宫内膜低容受性，但是生殖医生一直在不断探索提高子宫内膜容受性的治疗方法[7]。本文主要对改善子宫内膜低容受性的治疗措施进行总结、分析，以指导临床工作，提高临床妊娠率。

1 手术操作治疗

1.1 宫腔镜检查

Levi Settip等[8]报道，25%的不孕症患者宫腔内存在病理性改变，子宫内膜的病理改变可以影响妊娠结局。宫腔镜检查由于其敏感性高和特异性强，不仅可以明确诊断子宫异常，如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤、宫腔粘连等，同时还可以在宫腔镜直视下对确诊子宫异常进行相应的治疗，改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床率和临床妊娠率[9]。

1.2 子宫内膜搔刮术

子宫内膜搔刮术是指用小号刮匙搔刮刺激子宫内膜各壁，搔刮时间一般在中晚卵泡期。有研究[10-13]报道，对于反复移植失败的患者，行子宫内膜搔刮术可以提高胚胎着床率及妊娠率，其可能机理：通过机械手段，修复不规则内膜，清除已变性组织，并促进种植窗期腺体增生，增加顶浆分泌。同时，由于搔刮刺激可引发相关免疫应答，诱使生长因子、血管活性物质及细胞外基质等分泌，促进血管、基质细胞及腺上皮生长，增强微血管舒张与收缩，从而改善子宫内膜血流灌注，促进基质细胞水肿和蜕膜化，从而利于胚胎种植。

1.3 输卵管切除术

IVF-ET的不孕患者中，大约有30%输卵管性不孕患者合并有输卵管积水。有研究[14]显示，输卵管积水可导致子宫内膜及内膜下血流下降从而使子宫内膜低容受性。因此，对于这类患者建议行双侧输卵管切除术，以防止积水中的有毒物质返流到子宫腔，将胚胎冲离着床部位，干扰胚胎种植。

1.4 宫腔内灌注HCG、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

2011年Mansour等[15]的一项随机对照研究中实验组移植前宫腔内灌注500 U HCG，对照组不给于HCG，结果显示2组胚胎植入率和妊娠率有统计学差异，表明移植前宫腔内灌注HCG可以明显提高植入率和妊娠率。此外还有研究[16-17]认为，通过宫腔内灌注粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)后患者治疗前后子宫内膜厚度差异有统计学意义。因此，移植前宫腔内灌注HCG或G-CSF有助于改善子宫内膜下血流状况，改善子宫内膜容受性，从而提高IVF患者的着床率和妊娠率，但仍需大样本的进一步探索。

2 药物治疗

2.1 西药治疗

2.1.1 抗凝剂的应用

超声学发现内膜血流和内膜下血流均存在时，预示患者有良好的子宫内膜容受性，因此，子宫内膜的血液供应状态对子宫内膜容受性的建立至关重要。阿司匹林主要通过抑制环氧合酶而抑制血小板活性，降低子宫动脉血流阻力，预防微血栓形成，改善局部血循环，促进子宫内膜血管生成及容受性相关因子的表达，从而改善子宫内膜容受性、增加胚胎种植率和临床妊娠率。Waldenstram等[18]通过随机对照研究发现，实验组在胚胎移植日隔日服用小剂量阿司匹林75 mg至移植后18 d，实验组的活产率高于对照组，差异有统计学意义。而Dentail等[19]对17个随机对照试验进行荟萃分析，结果显示阿司匹林不能提高患者的临床妊娠率、活产率，也无法降低流产率，需要对其有效性、适用范围、使用时机进行进一步高质量的研究评估。目前，仍未有足够的临床证据表明，阿司匹林可以改善IVF的结局，但是，在IVF周期中仍然有主张使用阿司匹林的观点[13]。

而对于ART中使用另一种抗凝剂低分子肝素能否改善妊娠结局，有学者研究[20]认为，对有血栓形成倾向或自身免疫疾病的患者使用低分子肝素并不能提高患者的临床妊娠率。而Potdar等[21]荟萃分析结果显示低分子肝素有提高IVF临床妊娠率和胚胎种植率的作用，但是因为所含的样本量较小，因此不能作为常规使用低分子肝素的证据，仍需要多中心、大样本的随机双盲实验来证明其有效性。

2.1.2 雌、孕激素的应用

子宫内膜是雌、孕激素发挥作用最直接的靶器官，雌、孕激素的应用协同调节胚胎着床前子宫内膜的容受状态。不孕患者助孕治疗中一般根据B超监测子宫内膜的状况，并结合卵泡发育情况，适时加用雌激素调整子宫内膜厚度，黄体功能不足的可以于排卵后补充孕激素以调节分泌功能。赵琰等[22]研究认为，在IVF-ET治疗周期中，对于最大卵泡直径为15 mm时子宫内膜≤7 mm的患者分别补充补佳乐0 mg(对照组)、2 mg(研究组)，结果显示研究组的妊娠率和种植率均较对照组差异有统计学意义。赵诗艺等[23]采用两种不同内膜准备方案戊酸雌二醇(补佳乐)组29例(34个周期)和芬吗通组27例(28个周期)在薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植周期中的应用研究，结果则显示补佳乐及芬吗通均可改善薄型子宫内膜患者的内膜厚度，但芬吗通组用药量较少且效果更明显，并可获得与补佳乐患者相似的妊娠结局。目前，对于选择雌激素的剂型、用法及用量方案国内外也尚无统一规范，补充开始时间和持续用药的时间一直是争论的焦点，还亟待临床实际应用中不断地探索总结[21]。

2.1.3 促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)的应用

第三代GnRH-ant制剂通过竞争性结合内源性GnRH受体，不引起受体的交联，直接与GnRH竞争促性腺物质细胞膜上的受体，产生抑制效应，降低促性腺激素和性激素水平。Simon等[24]用赠卵者证实，在促排卵周期后期用标准或大剂量的GnRH-ant对黄体期子宫内膜的发育无影响，且运用GnRH-ant患者的子宫内膜较运用GnRH患者接近于内膜自然发育状态。

2.1.4 生长激素(growth hormone,GH)的应用

GH是垂体分泌的最重要的肽类激素，可以改善子宫内膜局部血液循环、增强雌孕激素受体的敏感性，并且促进子宫内膜容受性标记物分子如血管内皮生长因子(VEGF)等的表达，从而改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率和胚胎种植率[25]。罗国群等[26]对既往子宫内膜低容受性的患者在IVF-ET周期用GH治疗研究表明，实验组的胚胎种植率、临床妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义。

2.1.5 己酮可可碱联合维生素E的应用

己酮可可碱为非特异性外周血管扩张药，其代谢产物具有改善血液黏度和微循环作用，可改善红细胞变形能力并抑制中性粒细胞黏附与激活，增加局部血流。维生素E具有促进女性雌激素分泌功能，还是一种很重要的血管扩张剂，具有抗氧化保护机体细胞免受自由基的毒害等作用。Acharya等[27]对20例子宫内膜薄(<6 mm)且通过常规治疗无效的患者予以己酮可可碱联合维生素E治疗，其中8例成功妊娠。但是，该研究样本小，还需进一步扩大样本量研究证实。

2.1.6 枸橼酸西地那非的应用

枸橼酸西地那非为5-磷酸二酯酶抑制剂，通过释放生物活性物质一氧化氮(NO)舒张血管平滑肌，达到扩张血管的目的，从而有助于改善局部微循环，通过增加内膜血流提高种植率。Takasaki等[28]对12例内膜薄(<8 mm)、内膜血流阻力大患者经阴道给予枸橼酸西地那非治疗后子宫内膜厚度明显改善。Zinger等[29]研究报道，2例因Asherman’s综合征患者自月经中期开始应用枸橼酸西地那非后成功妊娠。但还需进一步扩大样本量研究证实。

2.1.7 非甾体类雌激素受体调节剂的应用

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是一种人工合成的非甾体类雌激素受体调节剂。作为治疗和预防乳腺癌的一线药物，TAM应用于临床已有几十年的历史。有文献[30]报道TAM在用于促排卵治疗或人工授精中可明显提高子宫内膜厚度。而且田小龙等[31]研究也认为，对于子宫内膜薄患者在冻融胚胎移植周期使用他莫昔芬准备子宫内膜，使子宫内膜厚度显著提高，并可获得较满意的妊娠结局。但是该治疗方法还需要扩大临床样本进一步研究。

2.1.8 米非司酮的应用

米非司酮是孕激素拮抗剂，可以与孕激素受体结合阻断孕激素作用，COH周期中血清孕酮浓度过高会导致胞饮突提前出现，导致胚胎发育和子宫内膜着床期发育不同步，使用米非司酮可阻碍子宫内膜容受性过早形成。Paulson等[32]研究认为，于排卵日及取卵第2日通过应用米非司酮拮抗过早出现的高孕激素作用，来恢复子宫内膜容受性。

2.2 中医药治疗

中医学上认为，“肾主生殖，主藏精”，肾精之血，冲任直接参与生殖生理全过程。诸多中药配方根据传统的中医理论，从整体辩证施治，选用温补肾阳之品，使经血充足，冲任有养，促进机体阴阳平衡，调节性腺功能，改善子宫内膜血液循环，增加局部血液灌流量，促进子宫内膜的发育，改善子宫内膜容受性，从而提高妊娠率，达到标本兼治的作用。

2.2.1 中药治疗

乐爱文等[33]认为，中药在顽固性薄型子宫内膜的治疗方面具有较大优势，可通过调节机体阴阳平衡，改善子宫内膜血液循环，改善其子宫内膜容受性，从而提高妊娠率。如阿胶的经方温经汤治疗不孕症已取得显著效果，阿胶可促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性，从而提高临床妊娠率[34-35]；左归丸、二至天葵颗粒、坤宝颗粒和复方玄驹胶囊的应用，可改善子宫内膜厚度及分型，改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率[36-39]。

2.2.2 针刺疗法

针灸可调节血液循环，改善子宫内膜的营养状态，有利于卵泡发育，并促使卵泡破裂，具有溶解某些酶和增高卵泡内压力的作用，有助于精卵结合和受精卵着床。蔡惠颜等[40]研究认为，中药配合针灸治疗可以明显提高IVF-ET助孕妊娠成功率。陈雪梅[41]探索针刺疗法对提高子宫内膜容受性的效果研究，结果显示针刺疗法可以改善子宫内膜低容受性，差异有统计学意义。

3 盆底神经肌肉电刺激治疗

盆底神经肌肉电刺激通过刺激子宫平滑肌，改善其舒张与收缩作用，可降低血流阻力，增加盆底及子宫血流灌注，增加组织营养供应，有利于内膜的修复及改善盆底肌肉弹性，可进一步改善盆腔及卵巢血供，促进雌、孕激素分泌，使子宫内膜增厚，提高妊娠率[42]。Madafeiton等[43]对20例内膜薄(<7 mm)的患者于冷冻胚胎移植周期予盆腔神经肌肉电刺激治疗获得显著疗效，其中有8例成功妊娠。但该治疗的有效性还需要大样本的临床研究来探讨。

总之，子宫内膜低容受性具有个体性、多因素相结合的特点,如何改善子宫内膜容受性对临床医师始终是一项挑战。国内外生殖医学专家探索出改善子宫内膜容受性、提高临床妊娠率的治疗方法为众多不孕患者带来了福音，并对某些患者有较好的疗效。由于受客观条件的限制，缺乏高质量的大样本随机双盲对照研究，因此，大部分治疗方法尚缺乏足够充分的循证医学证据。同时，由于作用机理的不同，这些方法的适用范围也不相同，仍需要在实际工作中进一步的深入探讨和经验总结，亟待尽早制定出一套规范、优化的临床治疗方案为此类不孕症患者服务。

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