miRNA与子宫内膜癌的相关性及临床应用可能性的研究进展

2018-02-01 19:59赵婉张颖
世界复合医学 2018年1期
关键词:可抑制癌基因甲基化

赵婉,张颖

珠海市妇幼保健院病理科,广东珠海 519000

子宫内膜癌(endometrial cancers,EC)是女性最常见的恶性肿瘤之一,且发病率呈上升趋势,明确其发病机制将可能成为达到治疗目的的根本途径。近年来研究表明,miRNA可通过调控其靶基因参与的信号通路,进而影响肿瘤的发生、发展、侵袭及转移,其发挥着与癌基因或抑癌基因类似的作用。并且近年来的众多研究表明,miRNA可通过调节靶基因通路增强化疗药物的疗效,这为临床治疗子宫内膜癌提供了新思路及新方法的可能性。

1 miRNA介绍

微小核糖核酸(microRNA,miRNA)是一种广泛存在的重要的由19~25个氨基酸组成的内源性非编码RNA。自Lee等[1]在秀丽隐杆虫中发现首个miRNA后,现已在人类中发现1 800多个前体miRNA及2 500多个成熟miRNA[2]。 miRNA通过与靶 mRNA 的 3’端非编码区(3’-untranslation region,3’-UTR)碱基互补配对特异性的结合,使靶mRNA降解或抑制其翻译,而导致靶基因的转录后沉默,从而参与转录后水平的基因调控[3]。包括恶性肿瘤在内的多种疾病的发生与miRNA层面的基因调控网衰弱有关。

2 miRNA与子宫内膜癌的关系

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤,根据临床和病理特征可分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型 ),80%以上的病例为Ⅰ型子宫内膜癌,组织学分类大部分为内膜样癌,少数为黏液样癌[4]。目前,研究表明miRNA在癌组织中的表达不同于正常组织,这种表达模式与子宫内膜癌的致癌模式及其转移和侵袭相关。在包括子宫内膜样腺癌及乳头状癌在内的多种类型的子宫内膜癌中同样存在miRNA的异常表达[5]。

在子宫内膜癌中, 包括 miR-185、miR-106a、miR-181a、miR-210、miR-423、miR-103、miR-107、miR-let7c、miR-205、miR-449和miR-429在内的miRNA表达上调并参与肿瘤的发生、侵袭及转移[6-8]。miR-7在子宫内膜癌中表达上调,并且使用抗miRNA抗体使miR-7表达下调可抑制子宫内膜癌的侵袭及癌细胞转移[9]。叉头框(Forkhead box,Fox)基因广泛存在于从酵母到哺乳动物中,其转录产物FOXO1是磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶信号转导通路下游的靶点,在正常子宫内膜中调节细胞周期性分化和凋亡。在子宫内膜样腺癌中,miR-27通过其产物降低FOXO1的表达破坏子宫内膜的稳态,使细胞增殖失调控,从而促进肿瘤的形成。

DNA甲基化是一种可逆的表观遗传学修饰方式。生物体在DNA甲基转移酶 (DNA methytransferase,DNMT)的催化下,将S-腺苷甲硫氨酸 (S-Adenosylmethionine,SAM)提供的甲基共价结合到特定碱基上的过程被称为DNA甲基化。研究表明,基因组正常而发生甲基化的改变与肿瘤的发生发展密切相关 。目前发现在子宫内膜癌进展过程的DNA甲基化中也有miRNA的参与。在子宫内膜癌中,DNA甲基化及组蛋白乙酰化使miR-129-2表达上调,从而抑制癌细胞的增殖。miR-152的表达受DNMT1调节在子宫内膜癌中表达下调[9-11]。转录因子FOXC1(Fordhead box C1)作为miR-204的靶基因之一可调节子宫内膜癌衍生细胞HEC1A的转移和浸润。miR-204的表达下调引起FOXC1的过表达,并促进肿瘤细胞转移和侵袭[12]。miR-30c通过调节转移性肿瘤抗原1(metastatic tumor antigen 1,MTA1)抑制子宫内膜癌细胞的增殖,并且miR-30c下调可能涉及Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌[13-14]。miR-302可抑制癌细胞增殖,使其处于增生过程的G2/M阶段,从而抑制多种肿瘤[15]。 miR-302a、miR-302b、miR-302c 在子宫内膜癌组织中的表达低于正常子宫内膜组织,并且在不同临床分期、组织学分化程度及有无淋巴结转移的子宫内膜癌组织中,表达也不同[16-18]。

3 miRNAs作为生物学标志物在子宫内膜癌中的应用

Lawrie等首次发现肿瘤特异性miRNA是有效的生物标记物,并随后增进了利用miRNA作为生物标记物的发展。多种miRNA特异性表达于特定癌症中,并有可能作为生物标志物。例如,has-let-7、has-let-7a-2及has-miR-155与肺癌,has-miR-125b与肝细胞癌,miRNA-205与宫颈癌等[19]。因此分析miRNA可能比分析20 000余种mRNA能更准确地对癌症进行分类。虽然大多数子宫内膜癌患者被诊断为早期临床阶段,但是在子宫内膜癌晚期患者中,5年生存率很低,仅为10%~29%[20]。因此,需要发现一个用于子宫内膜癌早期诊断的特异性的标记物[21]。例如,miR-155与子宫内膜癌的发、进展、分期及淋巴结转移关系密切[22],并且血清中miR-155在正常子宫内膜、子宫内膜样腺癌及其他组织类型中的表达不同。

目前发现,包括miR-125b在内的很多miRNA有助于子宫内膜癌的诊断[23]。miR-125b在Ⅱ型子宫内膜癌细胞中的表达明显高于Ⅰ型子宫内膜癌。miR-194在子宫内膜癌中表达明显减少,这种减少与肿瘤的分期及预后有关[24]。

4 miRNA在子宫内膜癌治疗中的应用

miRNA与癌症有着密切的关系,因此可能也有助于治疗癌症。目前已提出应用miRNA做为治疗手段的可能性及探索。第一种方法补充在肿瘤中表达下调的miRNA。在前列腺癌骨转移的小鼠模型中,补充miR-16可减少局部肿瘤的增殖及明显抑制骨转移,而且无不良反应。这表明补充那些表达下调的miRNA可取得治疗效果[25]。同样的,管理miR-143也可抑制骨肉瘤肺转移小鼠模型中的转移[26]。第二种方法是抑制那些在肿瘤中过表达的miRNA的表达水平。在子宫内膜癌中miR-200b、miR-200c及miR-429的表达上调可抑制转录因子AP-2α,并且其表达率与顺铂耐药呈正相关。但是单核苷酸多态性(rs1045385A>C)可降低AP-2α的作用并加强顺铂的敏感性[27]。miRNA-199a-3p与阿霉素联合使用可抑制子宫内膜癌细胞的增殖并促进其凋亡[28]。

miRNA自身也可做为一种增加抑癌基因表达或抑制癌基因表达的方法用于癌症治疗。调控miR-152(一种抑癌性miRNA)在体外及体内均有明显的抑癌作用[10]。miRNA稳定存在于各种组织及器官中,因此应该相对易于通过血管运输到细胞及其他器官。但是,目前没有一种miRNA可用于临床实践,其中一部分原因是miRNA的应用依赖于有效的、癌细胞特异性转运。由于短干扰RNA(siRNAs)与miRNA的结构相似,因此siRNA的转运方法应该也可用于miRNA,,纳米技术可用于增强miRNA的稳定性,脂质体-聚阳离子透明质酸(LPH)修饰的单链抗体片段(scFv)被用于将miRNA及siRNA转运入癌细胞并使靶基因(c-Myc、MDM2及VEGF)表达下调。静脉注射含人源化单克隆抗体GC4、miR-34a及两种siRNA的纳米颗粒也导致其在癌细胞中的明显累积并抑制靶基因的表达[29]。

这些结果表明应用抗体纳米技术可将miRNA特异性地转运到癌细胞并被癌细胞表面标记物识别,以及联合应用siRNA和miRNA可以提高基因调控效率。与分子靶向药物相比,miRNA的效果相对温和,但是miRNA可抑制多个靶分子的表达,同时在正常细胞中引起较少的不良反应。

5 小结

子宫内膜癌是一组发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤,好发于围绝经期及绝经后妇女,近年来发病率呈年轻化及上升趋势。虽然子宫内膜癌有阴道排液增多或阴道出血等症状,但许多患者发现时仍处于晚期,增加了其病死率。miRNA自发现至今仅20余年,却是RNA研究领域的重大突破,目前已明确miRNA在子宫内膜癌的形成、转移等多方面发挥重要作用,癌细胞包含表达上调或表达下调的肿瘤特异性的miRNA。同时这些miRNA在癌组织中的表达模式与正常组织不同,可能作为子宫内膜癌的生物学标记物并对其治疗有助。随着对miRNAs研究的不断深入,相信将来miRNAs可能成为一个有效的临床应用的新靶点。目前,关于miRNA的研究仍处于临床应用发展的前期阶段,对于其在子宫内膜癌发生发展中的作用及其临床价值还不甚明了,有待更多的深入性的研究来阐明。

猜你喜欢
可抑制癌基因甲基化
热量限制饮食或可抑制肿瘤生长
PC化合物可抑制汽车内饰中的BSR噪声
可抑制毛刺的钻头结构
腺病毒载体介导的抑癌基因LRIG1对PC-3细胞生物学特性的影响
探讨抑癌基因FHIT在皮肤血管瘤中的表达意义
抑癌基因WWOX在口腔肿瘤的研究进展
肝癌组织hSulf-1基因表达与其甲基化状态的关系
应用磁珠法检测并提取尿液游离甲基化DNA
SOX30基因在结直肠癌中的表达与甲基化分析
幽门螺杆菌感染可抑制食管乳头状瘤发病的临床意义探讨