排尿障碍作为帕金森病功能障碍进展的早期临床指标的研究

梁广旭，王潇，韩阳，王婷

帕金森病的临床表现与病理机制非常复杂，不能单用运动障碍描述。过去几年，许多研究均对帕金森病非运动功能障碍展开过讨论[1-3]。结果显示，非运动障碍可作为标记帕金森病病情进展的新型生物学指标。排尿障碍作为帕金森病非运动障碍的一种，Erro等[4]的研究表明，早期排尿障碍很可能预示着患者的功能水平会发生快速下降，在未来接受左旋多巴等药物治疗的可能性很大。另外，Picillo等[5]开展的首次大量样本的前瞻性研究同样显示，早期排尿障碍与帕金森患者较低的运动功能、非运动功能水平以及健康相关生活质量（HRQoL）有关。该研究通过对该院2016年1—12月筛选出的117例帕金森患者的前瞻性数据分析，以明确帕金森早期排尿障碍在功能障碍（非运动障碍与运动障碍）进展中的标记性作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从该院收治的193例帕金森病患者中进行样本筛选。筛选标准如下：①Hoehn&Yahr分级≤2级，即处于帕金森病早期。②除帕金森病外，无其他已造成或可能造成运动与非运动功能障碍的疾病，应注意对多系统萎缩症（MSA）[6]的筛选。③除帕金森病外，无其他已造成或可能造成排尿功能障碍的疾病（如前列腺增生、脊髓损伤神经源性膀胱、泌尿系统结石等），泌尿系统感染的处理参照“结论”一章。

1.2 方法

每例患者均经历3次数据收集：T1（基准值），T2（3个月），T3（9个月）。随访期间若患者发生了其他可能影响运动、非运动功能以及泌尿症状的疾病（如脑梗死、脑出血、小脑萎缩等），因症状区分困难影响数据准确性的，则对该样本进行剔除。每次数据收集均包括以下内容。

（1）对样本的排尿障碍进行采集。有以下症状之一并且持续3个月以上的可认为合并排尿障碍：①尿急；②尿频（≥1次/2 h）[7]；③夜尿症。结果阳性的患者归入排尿功能障碍组（PD-UD），其余均归入非排尿障碍组（PD-NUD）。

表1 T1人口与临床特征数据

表2 T2人口与临床特征数据

表3 T3人口与临床特征数据

（2）通过面谈方式对以下6种非运动功能障碍进行调查：胃肠功能障碍，心血管功能障碍，睡眠障碍，呼吸功能障碍，精神障碍，皮肤病变。每一项NMS包括几个特定问题，答案均采取二分式（“是”或“否”）。

（3）通过统一帕金森病评定量表 3.0（UPDRS-III）对样本运动功能水平进行评估。UPDRS-III得分越高，患者运动功能水平越低。

（4）通过简易精神状态检查量表（MMSE）对样本的认知功能水平进行评估。MMSE评分越高，患者认知功能水平越高。

1.3 统计方法

对收集数据进行正态分布检验，随后对PD-UD与PD-NUD组数据根据情况进行χ2检验、t检验、单因素方差分析（ANOVA）。 结果用百分比（%）、均数、标准差（SD）（x±s）表示。检验非运动功能障碍与早期排尿障碍的关系，采用多元混合效应Logistic回归方程对年龄、UPDRS-III等自变量进行控制。检验运动功能、认知功能与早期排尿障碍之间的关系，采用多元混合效应线性回归分析，将UPDRS-III、MMSE视为结局变量，性别、年龄视为协变量，并且进行协方差分析。所有协变量均进行多重共线性检验，当方差膨胀因子＜5时，可认为所有预测变量间是独立的。分析结果用比值比（OR）与回归系数表示。研究采用95%可信区间（CI），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

193例帕金森患者中共121例通过筛选。9个月观察期内，4例患者因新发脑梗给予排除，样本最终统计量为117例。T1、T2、T3的人口与临床特征数据分别参见表1、表2、表3。整个观察期内，排尿障碍患病率最低为T1 47.86%，最高为T2 51.28%。3次数据均显示，PD-UD组通常年龄较大，男性居多，UPDRS-III评分较PD-NUD组高。表3显示，PD-UD组几乎所有非运动障碍患病率均比PD-NUD组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。且MMSE评分更低。

经Logistic回归分析，以下非运动障碍可能与早期排尿障碍有关：胃肠功能障碍（OR 2.52，95%CI 1.57-3.92，P＜0.001），心血管功能障碍（OR 2.31，95%CI 1.23-4.11，P=0.014），睡眠障碍（OR 2.01，95%CI 1.32～3.14，P=0.001），呼吸功能障碍（OR 1.72，95%CI 1.32～3.24，P=0.029），皮肤自主神经障碍（OR 1.91，95%CI 1.15～3.08，P=0.023）。 3 组数据中，T1与T2均显示精神障碍与排尿障碍的关系差异无统计学意义。多元线性回归分析显示，与PD-NUD相比早期排尿障碍与较高UPDRS-III（回归系数 1.74，95%CI 0.56～2.67，P=0.001）、较低的 MMSE（回归系数-0.21，95%CI-0.87～0.22，P=0.043）有关。

图1 观察期间PD-NUD与PD-UD的运动功能程度对比

图2 观察期间PD-NUD与PD-UD的认知功能程度对比

3 讨论

Picillo等[7]的24个月随访数据显示，帕金森早期排尿障碍患病率稳定在50%左右。该研究中排尿障碍患者率最低 47.86%（T1），最高为 51.28%（T2），与 Picillo等的研究结果基本一致。以上数据说明排尿障碍在疾病早期就可出现，并且随着病情进展基本保持稳定，并进一步支持了帕金森病排尿障碍可能与早期自主神经受损有关。但Sakakibara等[8]的统计研究显示，合并排尿障碍的帕金森患者占到63.9%。造成上述数据差异的原因可能在于Picillo等与该次研究均是对帕金森早期排尿障碍的统计，未涵盖排尿障碍发展演变的整个自然病史。3组数据中PDUD 组男性占比分别为 71.43%（T1）、70.00%（T2）、62.71%（T3），均显著高于女性，与之前用尿流动力学验证的结果相似（男性占62.63%）[9]。另外，3组数据中PD-UD组患者年龄均高于PD-NUD组，差异有统计学意义（P＜0.05），也与Picillo等的研究结论一致[7]。

3组数据中，PD-UD组 的UPDRS-III评分均比PDNUD组高，从图1可明显看出 PD-UD组9个月内运动功能水平的降低更为显著。国内一项最新研究显示，未经治疗的帕金森膀胱过度活动症状评分（OABSS评分）与UPDRS-III评分以及少动-强直评分呈正相关[10]。Picillo等的研究也显示合并排尿障碍帕的金森患者24个月后的运动障碍程度与左旋多巴使用率均发生了显著增加。与上述结论一致，该研究同样证实了早期排尿障碍与较低的运动功能水平之间的联系。

Erro等[11]的研究表明，帕金森排尿障碍患者的非运动症状主诉较无排尿障碍患者更多。该研究通过Logistic回归分析同样显示早期排尿障碍与以下非运动障碍有关，包 括 胃 肠 功 能 障 碍 （OR 2.52，95%CI 1.57 ～3.92，P ＜0.001）、 心血管功能障碍 （OR 2.31，95%CI 1.23～4.11，P=0.014）、 呼吸功能障碍 （OR 1.72，95%CI 1.32～3.24，P=0.029）、皮肤自主神经障碍（OR 1.91，95%CI 1.15～3.08，P=0.023）、睡眠障碍（OR 2.01，95%CI 1.32～3.14，P=0.001）。其中，胃肠功能障碍、心血管功能障碍、皮肤病变与排尿障碍均属自主神经功能障碍。有研究显示，排尿障碍合并睡眠障碍的原因可能与疾病早期脑干病变有关[12]。

从图2可看出9个月内PD-UD组的MMSE评分较PD-NUD组降低更为明显，线性回归分析也显示排尿障碍与较低的MMSE有关（回归系数-0.21，95%CI-0.87～0.22，P=0.043），这是与Picillo等的研究结论不一致地方（回归系数-0.34，95%CI-0.92～0.24，P=0.251，两者差异无统计学意义）[7]。因此，有关帕金森早期排尿障碍与认知功能水平的相关性仍有待高水平研究的继续开展。应当指出，两项研究采用的MMSE在认知功能评价的敏感度较低，进一步的研究需要全面系统的认知功能评估的引入。

研究的不足之处可概括为以下几点：①缺乏对更长时期的样本随访观察，仅9个月的随访观察不能全面反映帕金森病排尿障碍的自然病史演变，这是该研究的最大不足之处。②泌尿系统感染的尿频、尿急等症状容易对排尿障碍的诊断形成干扰。在收集数据时对患者过去一月内的泌尿感染情况进行了调查，结果显示有上述至少一项症状的患者均占到了样本量的20%以上。如何处理泌尿感染是值得慎重的事情，如果完全剔除，则会导致统计样本的大量流失，因排尿障碍引起的尿潴留、漏尿等容易继续泌尿感染。研究将帕金森相关泌尿症状（尿频、尿急、夜尿）的持续时间限定为3月以上，符合这一标准归入PD-UD组，其余归入PD-NUD组，一定程度上降低了误诊率，但理论上仍有可能造成结果偏差。

综上，研究表明帕金森病排尿障碍可作为运动障碍与非运动障碍进展的早期临床指标。一些非运动障碍与排尿障碍具备相关性，如胃肠功能障碍、心血管功能障碍、皮肤病变、睡眠障碍等，其中多数与自主神经功能障碍有关，一定程度支持了有关帕金森病非运动症状分型的观点；也从另一角度说明仅使用Hoehn&Yahr或其他运动功能分级对帕金森病进行分类是远远不够的，建立一种涵盖运动功能与非运动功能的综合评价体系显得尤为必要。