肺移植术后巨细胞病毒感染的研究进展

孙 梦，温宗梅

(1.同济大学附属上海市肺科医院麻醉科，上海 200433； 2.南昌大学第二附属医院麻醉科，南昌 330006)

1963年全球第一例人类肺移植手术成功实施，尽管患者术后存活了18 d,但为人类肺移植技术的成功开展开创了先河[1]。此后，肺移植技术逐渐发展并得到广泛开展，随着外科手术方法的不断改善、供肺保护技术的不断进步和免疫抑制剂疗法的应用等，肺移植手术成功率逐年提高，但肺移植患者常发生原发性移植肺失功(PGD)、感染、移植后免疫功能障碍(急性/慢性排斥反应)等并发症，而感染是肺移植术后早期最主要的并发症，也是围术期死亡的主要原因[2-3]。巨细胞病毒(CMV)是肺同种异体移植受者中最普遍的机会性感染病毒，影响多达80%的肺移植受者(LTR)[4-6]，严重感染者可引起严重的器官衰竭甚至死亡。本文将对肺移植术后CMV感染的研究进展作一综述。

1 肺移植术后CMV感染的特点

CMV是一种疱疹病毒组DNA病毒，亦称细胞包涵体病毒，由于感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体。可通过呼吸道、上消化道或泌尿生殖道的上皮进入人体，引起以呼吸系统、消化系统、生殖泌尿系统以及中枢神经系统为主的各系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡[2]。Potena等[4-6]认为，移植术后CMV感染在供者CMV阳性而受者阴性(D+/R-)时发生率较高，轻者可引起轻微无症状的感染，重者可引起严重的器官衰竭甚至死亡。CMV感染是导致实体器官移植(SOT)受者发病和死亡的主要原因[4,7]，其主要表现包括组织侵袭性CMV肺炎(CMV-P)或全身病毒综合征。

2 CMV感染对肺移植的影响

肺移植后，免疫抑制和全身性炎症可促进潜伏期病毒(供体或受体来源)的再激活。肺是CMV特有的潜伏部位，其经常与社区获得性呼吸道病毒结合，导致急性和慢性移植物功能障碍[8-9]。此外，CMV可侵犯全身多个器官，CMV感染的直接表现包括症状性病毒症和肺炎，不明原因发热等，还可能增加其他机会性感染，也会增加移植术后急慢性排斥，恶性肿瘤和同种异体移植器官失功的风险[4-5,10]，使得患者生存率下降。在LTR中，人CMV(HCMV)复制可导致以发热、中性粒细胞减少症、血小板减少症或组织浸润性HCMV病为特征的HCMV综合征，其在LTR中经常表现为肺炎，并且可引发慢性炎症[11-12]。Hosseini Moghaddam等[13]指出,HCMV明显增加肺移植后肺孢子虫肺炎(PCP)的发生率。因此，肺移植后CMV感染与移植死亡率增加明显相关[14-15]。

活体供体肺叶移植(LDLLT)仅适用于不能长期等待尸体肺移植(CLT)的危重患者。Ohata等[16]通过对110名肺移植患者的CMV感染和病毒血症的发展情况，以及CMV感染发展的预后因素和LDLLT与CLT差异的分析，发现活体供体肺叶移植和尸体肺移植之间CMV感染的发展没有差异。CMV感染仍然是实体器官移植后发病的主要原因，尤其是LTR因其所需的强免疫抑制和肺部同种异体移植物淋巴组织中的高潜伏病毒载量，所以比其他实体器官移植受者发生CMV感染的风险更高。

3 肺移植术后CMV的诊断

临床研究中主要采用抗原血症检测肺移植患者外周血中CMV感染[16]，通过连续检测外周血中CMV及支气管镜检查可有效诊断CMV感染[17]。其他如PCR[12]和快速血培养检测等也可检测肺移植术后CMV感染，但效果不如抗原血症及支气管镜检查。

4 肺移植术后CMV的治疗

临床对于肺移植后CMV感染的主要治疗方法有：1)抗病毒药物。如更昔洛韦、阿昔洛韦及更昔洛韦耐药和替代性抗CMV化合物等，因抗病毒药物的并发症及疗效低，对肺移植后CMV感染的治疗效果并不显著。2)免疫调节策略。CMV超免疫球蛋白及免疫抑制管理。以依维莫司为基础的免疫抑制对肺移植后CMV感染的治疗可减少CMV感染的发生[4,18]。免疫抑制剂有可能发挥免疫调节作用效果以及提供被动免疫，但免疫抑制剂的使用受到其成本的限制。

Johansson等[10]对114名肺移植患者的回顾性分析发现，与更昔洛韦相比缬更昔洛韦可有效降低CMV感染/疾病和急性排斥反应的发生率。对于抗病毒药物治疗肺移植后CMV感染其不良反应也严重影响患者预后，如耐药性的出现等。研究指出，肺移植后第一年使用莫西沙星和CMV复制相关联，增加了皮肤鳞状细胞癌发生的风险[19]。Silva等[20]对接受来氟米特治疗肺移植后CMV感染的一项单中心回顾性研究中指出，来氟米特单独或联合使用可能是选择性肺移植患者CMV感染的有效治疗方法。使用细胞介导的个性化免疫治疗移植后的CMV感染，尚未被采纳入临床治疗中，但有望为临产治疗提供新的治疗靶点[21]。对于深入研究肺移植后巨细胞感染和探索有效的治疗手段是医学界亟须解决的科学难题和研究重点。

5 肺移植术后CMV的耐药特征及治疗

CMV耐药多发生在D+/R-的患者中，肺移植后CMV的耐药性高达40%，而且机体的高病毒含量似乎更有机会在更昔洛韦治疗中出现耐药的CMV[7]。Cherrier等[22]通过检测UL97激酶突变M460V和UL54 DNA聚合酶突变L516P，证实更昔洛韦耐药突变。目前对CMV耐药性的检测主要有表型和基因的方法。对耐药CMV感染的治疗方法包括降低免疫抑制剂量，应用CMV免疫球蛋白，加大更昔洛韦治疗剂量或换用其他抗病毒药物。

6 肺移植术后CMV的影响因素

CMV可通过调节细胞凋亡、细胞因子活化、白细胞募集、淋巴细胞监测和抗体识别等，影响先天和后天性免疫，达到与宿主清除机制的平衡，以便能在宿主中永存[4-5]。LTR肺内人CMV复制与CCL-18、CCL-20趋化因子水平的升高有关[23]，CXCL-16、CCL-18和CCL-20的高水平与同种异体移植物中HCMV复制的LTR中症状性疾病明显相关[24]。Harpur等[25]通过对LTR血液和支气管肺泡灌洗液中NKG2C NK细胞的频率和表型的研究发现，CMV高风险患者的血液和肺泡灌洗液中NKG2C NK细胞的比例增加，对肺移植后NK细胞表型的监测可作为患者CMV免疫水平生物标志物。Cala-brese等[9]指出肺移植后CMV感染是慢性肺同种异体移植物功能障碍(CLAD)的危险因素，通过Cox比例风险模型评估肺泡灌洗液中NKG2C NK细胞与CLAD的关联，发现NKG2C NK细胞的增高明显增加CLAD或死亡的风险。

7 结语与展望

综上所述，对于肺移植后CMV感染的研究，目前多集中于预防及治疗，并无明显的突破；CMV感染的可能机制与炎症、趋化因子、免疫等相关，但仍较浅表。因此，深入阐明肺移植后CMV感染的原因、发病机制、预防及治疗措施有望为临床提供新的研究与治疗靶点，以减少患者术后排斥反应及术后移植物功能障碍的发生，提高患者术后生存率。