Ixekizumab—抗白细胞介素17单克隆抗体治疗银屑病的新药

蒋文静，朱 威

银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，表现为境界清楚的红斑、斑块，上覆银白色鳞屑。遗传因素、环境因素等多因素的相互作用导致银屑病发生。以往有包括生物制剂在内的多种药物用于治疗银屑病，ixekizumab（IXE）是美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）最新批准的治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂[1,2]。其适应证包括中重度斑块状银屑病、关节病性银屑病。本文就IXE治疗银屑病的作用机制及临床疗效做一综述。

1 IXE治疗银屑病的作用机制

目前认为是环境因素、T淋巴细胞、树突状细胞以及多种细胞因子和遗传学之间的相互作用导致了银屑病的发生和发展[3,4]。未知抗原或环境因素可触发固有免疫细胞的活化，包括自然杀伤细胞、浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞[5,6]。在某些遗传易感个体中，这些活化的免疫细胞可产生肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6等细胞因子。这些细胞因子反过来能够激活髓样树突状细胞，其作为固有免疫和适应性免疫应答的桥梁在银屑病中发挥作用。髓样树突状细胞分泌的IL-12和IL-23使幼稚T淋巴细胞分化为辅助型Th17和Th1细胞[7]。Th1细胞通过产生干扰素（IFN）-γ、TNF-α以及IL-2，Th17细胞通过产生IL-17A、IL-17F等导致银屑病的炎症反应[8]。

IL-17细胞因子家族由IL-17A～IL-17F组成。IL-17A、IL-17C和IL-17F与银屑病的发生密切相关[9]。这些细胞因子与细胞表面受体IL-RA～IL-RE结合以发挥作用。IL-17A与自身结合可形成IL-17A/IL-17A同源二聚体，IL-17A与IL-17F结合可形成IL-17A/IL-17F异二聚体。IL-17A/IL-17A同源二聚体、IL-17A/IL-17F异二聚体可与IL-17RA、IL-RC结合。IL-17RA和IL-17RC在许多不同类型细胞的质膜上表达，包括皮肤角质形成细胞、其他上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和滑膜细胞。IL-17A的表面结合启动了这些细胞内的核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）和转录因子CCAAT增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP）转录因子途径，引发了许多炎症活动[10]。IL-17A还可刺激树突状细胞和成纤维细胞产生IL-6，进一步促进T淋巴细胞分化为Th17表型[8]，Th17细胞通过分泌IL-17以维持炎症反应。

IXE是一种人源化单克隆抗体，可以选择性结合并中和IL-17A，且阻断IL-17A同源二聚体和异二聚体与IL-17R的结合，从而抑制该途径下游的促炎症作用[11,12]。IXE亦可通过抑制黏附分子和促炎细胞因子的表达，使角质形成细胞增殖和表皮增生减弱[13]。

2 IXE的临床应用及治疗效果

IXE通过皮下注射给药，推荐剂量为初始160 mg（每次80 mg，注射2次），第2～12周每隔2周注射80 mg，12周后每4周注射80 mg。有报道认为IXE可以减轻头皮和甲银屑病[14]，同时对生活质量亦有提高[15]。

一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期临床试验中，46例中重度寻常性银屑病患者被随机分为IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰剂组。在0、2、4周分别皮下注射 IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg 和安慰剂，第 2、4、20周使用银屑病面积和严重度指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分对IXE的疗效进行评价。在使用初始剂量6周后，IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰剂组中，PASI较基线降低至少75%（PASI 75）的患者比例分别为0%、25%、71.4%、100%、0%。这一结果表明IXE治疗银屑病具有剂量效应，150 mg剂量组取得了最佳疗效[13]。

基于Ⅰ期临床试验结果，2012年的一项为期20周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，142例中重度寻常性银屑病患者被随机分为IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰剂组，第0、2、4、8、12、16周分别皮下注射IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰剂，并随访至第20周。第12周时，在IXE 25 mg、75 mg、150 mg和安慰剂组中，达到PASI 75的患者比例分别为77%、83%；82%、8%。除IXE 10 mg组外，各组与安慰剂组相比P＜0.001。第25周时，IXE 25 mg、75 mg、150 mg组与安慰剂组相比，头皮银屑病严重程度指数（psoriasis scalp severity index，PSSI）评分显著降低。在甲银屑病患者中，75 mg IXE组与安慰剂组相比，早在第2周时即观察到甲银屑病严重程度指数（nail psoriasis severity index，NAPSI）评分显着降低。在16周时，IXE组改善了皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）[16]。

一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验包 括 UNCOVER-1、UNCOVER-2、UNCOVER-3。UNCOVER-1试验中，1 296例中重度银屑病患者按1:1:1分为IXE 80 mg每2周1次组（80Q2W）、80 mg每4周1次组（80Q4W）和安慰剂组，并治疗12周。接受IXE治疗的2组患者均接受了160 mg IXE的起始剂量治疗。结果显示，在第12周时，IXE80Q2W组达到PASI75的患者比例为89.1%，80Q4W组为82.6%，安慰剂组为3.9%（P＜0.001）。80Q2W组静态医师整体评估（static physician's global assessment，sPGA）达到0/1的为81.8%，80Q4W组为76.4%，安慰剂组为3.2%（P＜ 0.001）。UNCOVER-2和 UNCOVER-3试验评估了IXE的疗效是否优于TNF-α抑制剂依那西普。2 570例中重度银屑病患者按2:2:2:1分为IXE80Q2W组、80Q4W组、依那西普50 mg每周2次组和安慰剂组并治疗12周。结果显示，在UNCOVER-2试验中，第12周时，IXE80Q2W组达到PASI75的患者比例为89.7%，80Q4W组为77.5%，依那西普50 mg每周2次组为41.6%，安慰剂组为2.4%（P＜0.001）；80Q2W组sPGA达到0/1的为83.2%，80Q4W组为72.9%，依那西普50 mg每周2次组为36%，安慰剂组为2.4%（P＜0.001）。在UNCOVER-3试验中，第12周时，IXE80Q2W组达到PASI75的患者比例为87.3%，80Q4W组为84.2%，依那西普50 mg每周2次组为53.4%，安慰剂组为7.3%（P＜0.001）。80Q2W组sPGA达到0/1的为80.5%，80Q4W组为75.4%，依那西普50 mg每周2次组为41.6%，安慰剂组为6.7%（P＜0.001）。在UNCOVER-3试验中，完成12周诱导期的患者，酌情进行延长期试验，使用IXE80Q4W治疗60周。在第60周时，至少73%的患者sPGA达到0/1，至少80%的患者达到PASI 75[17,18]。

以上研究均达到主要终点和关键次要终点，IXE在各项皮损消退指标上均显著优于依那西普和安慰剂。另有两项3期临床试验表明IXE的疗效优于依那西普[19]。

3 IXE的安全性和耐受性

现有资料表明，IXE的耐受性较好，且相对安全。在Ⅲ期临床试验SPIRIT-P1中，使用IXE后有66%的患者至少发生了一种与治疗相关的不良反应。当观察期到24周时，与IXE相关的常见不良反应为注射部位反应、注射部位红斑和鼻咽炎[20]。在UNCOVER试验中，第12周时对安全数据进行评估，观察到IXE组常见不良反应为鼻咽炎（9.0%～9.5%），上呼吸道感染（3.9%～4.4%），注射部位反应（7.7%～10.0%），头痛（4.3%～4.4%）和关节痛（1.9%～2.5%）[17]。

在研究中发现的其他不良反应包括感染，心血管疾病，炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）和恶性肿瘤[17]。有报道认为IL-17能够抵抗念珠菌感染，IL-17缺乏容易导致黏膜皮肤念珠菌病[21,22]，IXE组中念珠菌感染的发生率为0.6%～1.4%[17]。与IXE相关的另一个值得关注的不良反应是中性粒细胞减少症，因为IL-17已被证实在中性粒细胞生成中发挥重要作用，使用IXE80Q2W治疗的患者发生1级和2级中性粒细胞减少症的比例为7%，而使用安慰剂的患者为2.9%。其中有0.2%的患者继续发展为3/4级中性粒细胞减少症，但未造成严重感染[17]。以上不良反应大多数为轻度或重度，且随着时间的推移这些不良反应可以通过治疗得以恢复。

4 结语

银屑病经典的全身疗法包括甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等，这些治疗由于肝肾毒性等问题导致其长期应用受到限制。IXE的III期临床试验表明IXE具有较好的临床疗效和安全性。此外，IXE治疗银屑病关节炎的临床疗效与抗TNF-α拮抗剂相当[20]。对于目前临床常用的生物制剂，患者可能对其产生相应的抗体，从而发生免疫反应。然而，截止到目前为止尚未发现抗IXE抗体[23]。虽然IXE具有较好的临床疗效和安全性，但其远期疗效以及安全性有待进一步研究。