规范伦理跟踪审查 提高临床研究伦理监管力度*

王 晶

(首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会办公室,北京 100010，princrystal@163.com)

为了保护医学研究中受试者的权益和安全，保障研究的科学性和伦理合理性，涉及人的生物医学研究必须接受伦理委员会的审查和监督[1]。目前，在我国各伦理委员会审查项目的实际工作中，一般都将审查的重心放在项目试验开始前对项目研究方案的书面材料进行初始审查。伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查至试验结束[2]。但在实际操作过程中，各伦理委员会在项目进行过程中或项目结束后的后续跟踪审查方面还存在着一定的问题，在研究过程中的实地访查环节更是相对薄弱。跟踪审查是伦理审查中的重要环节，其保护受试者的意义甚至远大于初始审查本身[3]。

1 伦理跟踪审查的重要性

伦理跟踪审查是伦理审查的必经程序。通过有效的跟踪审查可以真实全面地了解在研究进行过程中，参加研究受试者相关权益的保护情况。因此，伦理委员会对相关项目的审查更应重视已批准的研究项目在进行过程中是否严格按照试验方案进行，有无研究方案的变更，受试者知情同意的获取及执行情况，其权益是否受到侵害，研究中是否发生不良事件或严重不良事件及相关的解决措施，以及试验取得的阶段性成果等。

伦理跟踪审查是为了全面、多方位地了解研究项目进展的相关情况。因此，在跟踪审查的形式上也应是多样化的，切实做到及时发现研究过程中存在的问题。现在大多数伦理委员会普遍采取的书面报告形式过于单一，可能不能满足临床研究中发生的所有问题。在实际操作中，伦理委员会除审阅项目研究者提交的书面报告外，还应听取研究者的项目进展报告，实地访查、探访受试者，与研究者、申办者、受试者、研究机构等多方沟通交流。及时有效的伦理跟踪审查能够发现项目研究过程中存在的违反伦理原则的问题，达到保护受试者的目的。

2 伦理跟踪审查的类型及特点

广义的跟踪审查包括修正方案审查、年度或定期跟踪审查、严重不良事件审查、不依从/违背方案审查、暂停/提前终止审查、结题审查等。伦理跟踪审查的六个审查类型具有各自的特点，涵盖了对研究项目进行中及结束后各不同阶段的伦理监管。

2.1 修正方案审查

修正方案(Protocol Amendment)是对试验方案以及有关试验组织实施的其他文件及信息的书面修改或澄清。经伦理委员会批准的研究方案，因各种原因需要进行修正，必须将方案的修正部分和相关文件提交伦理委员会审查和批准。拟修正的内容在未获得伦理委员会的审查和批准前不得实施。

伦理委员会办公室日常受理的修正方案申请中经常涉及申请对样本量、药物试剂计量单位、相关实验室检查指标的修改，反映出研究者在前期方案设计中准备不够充分。在审查修正方案申请中，应重点考量修改的内容是否安全、是否会影响受试者权益、是否会增加新的风险等。

2.2 年度或定期跟踪审查

年度或定期跟踪审查(Annual/Interim Progress Reports)是按照伦理委员会事先规定的跟踪审查频率对研究项目的年度或定期审查，即狭义的跟踪审查。年度或定期跟踪审查根据研究对受试者产生的风险、研究的性质、受试者的弱势程度及研究持续时间等不同因素，确定跟踪审查的频率。跟踪审查至少每年1次。有效的跟踪审查可以监督研究的整个过程，持续保护受试者的权利和安全。

但在伦理委员会办公室的日常工作中，经常会遇到研究者不能按照伦理批件规定的跟踪审查频率时间节点，及时向伦理委员会提交年度或定期跟踪审查报告。即使在伦理委员会办公室工作人员提前多次联系项目研究者，希望其按时提交跟踪审查报告后，仍有不按时提交报告的情况发生。年度或定期跟踪报告是伦理委员会对试验过程中的变化情况(非预期事件)进行研究风险-受益比评价的依据。研究者不能及时提交项目详细的进展报告，无疑增大了参加研究受试者的风险，同时也增加了伦理委员会办公室工作人员的工作量。

2.3 严重不良事件审查

严重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)是临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。严重不良事件(SAE)应在知晓事件发生后24小时内报告[4]，但并未对SAE的发生日期、研究者获知日期进行时间限制的规定。因此，在研究者获知SAE的日期与SAE发生日期中存在时间间隔，导致上报伦理委员会的SAE可能与其发生日期有一定的延迟。SAE报告审查是伦理委员会对研究风险-受益比的重新评估，也是监督和处理严重不良事件或非预期不良事件的方式。但是，目前伦理委员会在通过研究者报告SAE的方式对受试者安全方面的保护尚处于被动地位。在SAE的报告中也存在具体情况描述不全面、对药物/器械与所发生的SAE相关性判断结果的具体推断依据说明不够充分。尤其是中医院伦理审查的项目，干预手段多为中药复方制剂，一般是多种中药成分的混合物，一旦发生不良事件，判断该情况与药物干预的相关性成为中医药项目伦理审查的难点。现阶段应不断完善伦理项目的跟踪审查环节，运用多种手段监督促进研究者主动及时的上报SAE，切实做到中药复方制剂的安全使用。

2.4 不依从/违背方案审查

不依从/违反研究方案(Protocol Deviation / Violation)是对伦理委员会批准研究方案(包括知情同意书等)的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者违反人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况。在日常伦理委员会办公室受理的不依从/违背方案报告中存在报告滞后的情况，伦理委员会往往是在审阅提交的项目年度进展报告中得知。同时，有些项目报告方案偏离频繁、例数较多，说明项目进行中类似的问题时有发生，对工作人员培训力度不够。

2.5 暂停/提前终止审查

暂停/提前终止(Protocol Suspension / Early Termination)是已被伦理委员会批准的研究，在研究方案未依计划完成前，在伦理委员会、数据与安全监察委员会、试验申办者或其他主管部门的建议下终止研究方案。

在伦理项目的后续跟踪审查中，研究者递交暂停/终止研究报告有时会略有延迟，需进一步强化研究者对伦理审查的重视程度和提交报告的意识。

2.6 结题审查

结题报告(Final Report)是伦理委员会审查批准的研究项目结束后提交给伦理委员会的完整书面报告。

结题报告审查的目的是确认受试者的权益和安全在研究实施的过程中得到充分的保护，保证了伦理审查的质量。在实际工作中，科研项目的结题报告递交也存在着相对滞后的情况，经伦理委员会办公室工作人员提醒后，提交的报告及相关附件材料仍存在不完整的情况。

3 强化伦理跟踪审查的建议

在伦理审查的日常工作中，普遍存在审查工作量大、人力资源相对不足、工作模式仍限于手工记录、纸质存档的传统模式。随着临床研究项目的不断增加，伦理初始审查批准的项目越来越多，在伦理跟踪审查报告提交提醒方面的实际工作量远远超出伦理委员会办公室的日常工作负荷。这也在一定程度上削弱了伦理委员会通过后续跟踪审查对项目进行的持续监管。因此，伦理的后续跟踪审查应进一步完善，同时在关键环节进行必要的质控，以切实提高审查监管质量。在伦理审查的日常工作中，可以尝试从以下几个方面逐步改进伦理审查和监管的力度。

3.1 信息化工作平台的建设

进展报告是伦理项目后续跟踪审查的重要部分。伦理委员会办公室负责提醒研究者按时提交进展报告。随着项目数量逐年逐月的增加，这部分的工作量也越来越大。仅靠人工检索、电话邮件通知的传统模式占据了办公室人员的大量工作时间。开发使用医学研究相关的伦理审查自动化办公软件，可以按时提醒研究者提交跟踪报告、规范文档填写等工作中的细节问题，减少人力资源的耗费。

3.2 研究者培训教育的强化

伦理相关的培训包括内部培训和外部培训。通过对研究者进行伦理跟踪审查的SOP、国家相关法律法规等的培训，增强研究者及其团队接受伦理审查的意识，做到积极配合伦理委员会办公室工作，按时提交详细的跟踪报告，以便伦理委员会对该项目的持续监管与审查。

3.3 研究者及其团队的沟通

伦理委员会办公室日常通过面谈、邮件、电话、短信等方式与项目研究者不断沟通。在新担任主要研究者的研究项目，研究开始后要适时对其进行检查；新的研究科室；值得重视的严重不良事件，如本中心内发生的非预期的与试验相关的严重不良事件；研究科室开展的研究数目过多；方案送审次数与开展的研究数目不相符合；有多次违背研究方案的行为等情况下，均需考虑采取实地访查的方式，从保护受试者角度检查研究执行情况以及对GCP、伦理指南、伦理委员会要求的遵从性。同时，伦理信息化工作平台的建设也是与研究者及时反馈沟通的有效保障，可以在一定程度上弥补伦理后续跟踪审查工作中的不足。

4 跟踪审查是伦理监管的重要手段

伦理委员会是在涉及人的生物医学研究中对受试者起重要保护作用的组成部分。在临床试验申请阶段，伦理委员会通过对项目的初始审查评估项目的风险-受益比。在已获得伦理批准的研究项目进行中，持续的跟踪审查显得尤为重要。伦理委员会要求在研项目按照跟踪频率按时提交进展报告，是对项目进行过程中所发生情况的持续监督。结合实地访查，切实考察研究中出现的问题，掌握可靠信息。在研究报告严重不良事件时，对书面报告进行审查可以了解该事件的基本情况，但与受试者有效地的直接沟通是进一步了解具体问题的手段，以便明确该SAE造成伤害的严重程度，从而确定是否需重新评估该研究的风险-受益比。只有做好跟踪审查，才能将受试者保护工作落到实处[5]。

〔参考文献〕

[1] 汪秀琴，熊宁宁，王思成.中医药临床研究与伦理审查[J].中国医学伦理学，2010，23(4): 82-83.

[2] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验伦理审查工作指导原则[S].2010.

[3] 张雪，尹梅，刘丹茹.伦理审查委员会跟踪审查制度探析[J].医学与哲学，2012,33(4A): 26-28.

[4] 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法(局令第28号)[Z].2007.

[5] 汪秀琴.临床研究的伦理审查——跟踪审查[J].中国医学伦理学，2011，24(5)：677-678.