ω-3鱼油脂肪乳在肠内和肠外营养中的应用

侯丹平，韩 军，王正平

(聊城大学生物制药研究院，山东聊城 252000)

脂肪乳在为机体供能的同时，还提供必需脂肪酸，在营养支持治疗中起着重要作用。

1 脂肪乳的种类

1.1 大豆油脂肪乳

20世纪60年代初，以大豆油为基础的脂肪乳剂问世，肠外营养的构成转变，结束了临床上主要以高渗葡萄糖为非蛋白质能量的静脉营养的应用，出现了真正意义上的肠外营养(PN)。临床应用脂肪乳剂的意义在于它可以提供必需脂肪酸和能量，提供脂溶性维生素，维持细胞结构和人体脂肪组织的稳定。英脱利匹特是首个上市的大豆油脂肪乳，至今已经有50多年的临床应用，它的耐受性最好，广泛应用于各种需要肠外营养支持的患者。但是在应用中也出现了不良反应，比如危重病人的过度炎症反应和婴幼儿、长期用药患者的肝功能紊乱的发生，其主要原因是脂肪酸的配比不合理，ω-6和ω-3脂肪酸的比例达7∶1，在这个比例下容易产生促炎症反应，而且由于脂肪酸不饱和程度高，脂质易氧化[1]。另外，因为植物甾醇含量高，容易造成代谢异常，导致肝功能的紊乱[2]。

1.2 橄榄油脂肪乳

橄榄油脂肪酸组成的最大特点是含高单不饱和脂肪酸—油酸(55%～83%)，同时，橄榄油的天然维生素E的含量也高，但天然植物甾醇的含量低，这样的特点使得油脂稳定性增强，抗脂质过氧化能力显著增强；油酸代谢过程对炎症和免疫反应不产生影响，代谢中性；低植物甾醇含量，能够避免肝功能紊乱的发生[3]。

克林诺是橄榄油脂肪乳注射液的代表，含有80%的橄榄油和20%的大豆油，富含单不饱和脂肪酸ω-9，临床应用中适用于长期肠外营养支持的患者以及肝功能障碍、婴幼儿和老人的肠外营养治疗。它能够提供充足的能量和必需脂肪酸，长期用药的安全性高，可以有效保护肝脏功能不受损伤。

1.3 鱼油脂肪乳

20世纪80年代中出现了以鱼油为主要原料的中/长链脂肪乳注射液，与大豆油来源的产品比较，这类产品具有抑制炎性反应、减轻氧化应激反应和调控免疫状态的特殊功能[4-5]。鱼油是ω-3多不饱和脂肪酸的主要来源，ω-3脂肪酸的主要成分EPA和DHA具有构成细胞膜并具有膜稳定和免疫调节的优点[6-7]。

ω-3脂肪酸是人体必需脂肪酸，在人体中无法合成，而且在代谢过程中能够产生抗炎因子。因此，鱼油的应用十分广泛，主要分为饲料、食品、保健食品和临床(鱼油脂肪乳)四个领域。

尤文是首个功能性脂肪乳注射液，可提高ω-3脂肪酸的含量，调节体内ω-6与ω-3脂肪酸的比例；ω-3多不饱和脂肪酸代谢速率快，而且能够调节体内脂质代谢；同时，鱼油不含植物甾醇成分，可以有效避免肝功能的损伤[5]，是创伤、败血症及其他危重症患者有效的能量来源。作为辅助治疗型药物调节重症患者的炎症反应，临床应用中常与其他上市的脂肪乳联合应用，以达到提高机体免疫力、降低感染发生率的目的。

1.4 SMOF脂肪乳

SMOF脂肪乳即30%大豆油、30%中链油、25%橄榄油和15%鱼油，实现了营养平衡、脂肪酸比例平衡以及机体炎症反应和免疫反应最佳状态。主要的应用包括应激状态(术后、创伤、败血症、高炎症状态)下的肠外营养支持，肝功能障碍、婴幼儿和老人肠外营养治疗，是长期肠外营养支持以及常规肠外营养支持的患者非常理想的选择。

1.5 营养脂肪乳的发展趋势

营养脂肪乳已经发展到了第三代脂肪乳，即以功能性植物油脂和鱼油为主要供能物质，充分改善之前的脂肪乳存在的脂肪酸配比不合理、促炎症反应、免疫抑制以及脂质过氧化的缺点，使得脂肪酸的配比更加合理；ω-3多不饱和脂肪酸含量较高；高含量的天然抗氧化物质以及针对特定疾病的肠外营养支持。

第一代脂肪乳以传统脂质为供能物质，如大豆油、红花油，能够提供能量、脂溶性维生素以及必需脂肪酸，但是其脂肪酸配比不合理，容易产生促炎因子，促进炎症的发生；第二代脂肪乳选用的是中性脂质，如中链油(通常从椰子油或棕榈油中提取)、橄榄油，这些脂质的植物甾醇含量低，可以有效避免肝功能紊乱的发生，也可以有效避免脂质过氧化反应的发生。第三代脂肪乳是充分利用中国传统药食两用的脂质为营养底物的组成和代谢优势，提供能量和必需脂肪酸，实现脂肪乳由单一作用向多功效的转变，因而具有免疫和炎症调节作用以及针对不同疾病的特殊新型功能性脂肪乳将是未来脂肪乳产品开发的趋势。

2 脂肪乳中脂肪酸的特点

2.1 脂肪酸的分类

多不饱和脂肪酸(PUFA)可分为ω-3、ω-6、ω-7和ω-9四个家族，其中，ω-3族主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等[8]，而EPA具有降血压、预防冠心病、消除疲劳、预防脑血栓和动脉粥样硬化以及抗癌等生理活性，在预防心血管疾病的食品中被广泛应用；DHA能够显著地促进婴幼儿的智力发育、改善大脑机能、提高记忆力，在婴幼儿益智食品中广泛添加。

动物脂肪和植物脂肪是ω-6的主要来源，能够给细胞提供能量，并且是细胞膜的组成部分，但是其主要衍生物花生四烯酸在细胞内脂氧化酶和环氧化酶的作用下，能够产生一系列的促炎因子，导致炎症的产生，抑制免疫功能，对人体不利。

自20世纪80年代以来，已有大量的研究使用ω-3脂肪酸来预防心血管疾病(CVDs)和相关的并发症[9-11]。近年来，越来越多的证据表明富含ω-3脂肪酸的营养补充剂对各种疾病的治疗作用[12-14]。

2.2 ω-3多不饱和脂肪酸的作用

研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸具有增加细胞膜的稳定性，调节机体免疫功能，阻断过度的炎性反应，减少全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)和各种感染性并发症的发生，抑制肿瘤生长等作用[15]。鱼油脂肪乳可以通过直接和间接方式来改变炎症的表达途径，从而有助于削弱过度的炎症反应，促进巨噬细胞的吞噬作用和改善免疫功能。膳食中添加富含鱼油的营养元素对免疫功能和炎性疾病的治疗作用已有大量临床研究的证实。另外，EPA和DHA还可以改变T淋巴细胞细胞膜的脂质成分和细胞功能，增加细胞膜的稳定性，从而影响细胞的免疫功能[16]。

近年来，肠内营养支持治疗对营养脂肪乳的应用越来越多，逐渐得到重视。目前，临床上常用的营养脂肪乳中所含的多不饱和脂肪酸大多来源于大豆提取物，而ω-3多不饱和脂肪酸的成分相对较少，使其在体内的比例失调。ω-3多不饱和脂肪酸的缺乏可引起生长迟缓、视力下降和神经症状等器官组织受损，并可引起机体免疫功能和炎性反应调节紊乱的发生。

许多临床资料也表明，肠内营养支持治疗时使用富含ω-3多不饱和脂肪酸的鱼油代替营养配方中的ω-3多不饱和脂肪酸，可以降低创伤发生率以及感染后病人的代谢率，同时减少蛋白质的消耗，改善机体的免疫功能[17-20]。近年来，富含多不饱和脂肪酸的功能性植物油以及含有ω-3多不饱和脂肪酸的鱼油脂肪乳产品的开发以及其在肠内营养支持治疗的应用引起了广泛关注。

3 鱼油脂肪乳的作用

3.1 抗炎作用

鱼油脂肪乳可降低机体的炎性反应和感染发生率，维持肝脏的正常代谢功能，有利于患者的术后康复。李俊伟等[21]研究表明，鱼油脂肪乳能够减少炎性细胞因子的产生与释放，从而降低患者的炎性细胞因子水平。邹秀丽等[22]研究表明，全肠外营养(TPN)联用ω-3鱼油脂肪乳可降低SIRS患者的炎症介质如TNF-α、IL-1和IL-6的释放，阻止SIRS向MODS的转化，从而减少MODS的发生率，并缩短重症监护病房(ICU)患者的住院时间。邵伟等[23]研究表明，应用ω-3多不饱和脂肪酸可使严重腹腔感染病人的血清炎性介质表达降低，从而改善预后。ω-3多不饱和脂肪酸不仅能使血清TNF-α、IL-6水平下降，而且还能影响IL-10的释放，最终产生的综合效应是能够更快地降低IL-6/IL-10值。吴海鹰等[24]研究表明，鱼油脂肪乳能够提高脓毒症患者的机体免疫功能，保持促炎因子和抗炎因子的平衡，并改善患者的预后。

3.2 改善肿瘤患者的免疫功能

恶性肿瘤患者免疫功能的下降是造成感染和死亡的重要因素。杨洋等[25]研究表明，鱼油脂肪乳在恶性肿瘤危重症患者围手术期中的应用是有益的，鱼油脂肪乳可以调节恶性肿瘤术后重症患者的免疫功能，对肿瘤患者术后的免疫功能有一定的调节作用，降低感染并发症的发生率。郑伟等[26]研究表明，静脉注射鱼油脂肪乳可改善结直肠恶性肿瘤患者的免疫状态，降低围手术期患者的炎症反应发生率，促进机体康复。

在食管癌患者术后康复过程中，给予ω-3多不饱和脂肪酸具有符合生理需求、安全、简便、有效等优点。肖锋等[27]研究表明，在食管癌患者术后康复治疗过程中添加鱼油脂肪乳可以有效地提高患者的免疫力，从而有效地调控炎性反应，阻断向 SIRS 和 MODS 的转化，有利于患者的快速康复，为患者后续的综合治疗打下良好的基础。刘鑫等[28]研究表明，胃肠道肿瘤患者术后早期应用ω-3鱼油脂肪乳能够改善患者的细胞免疫功能，抑制机体的炎性反应，促进患者的术后康复。

恶性肿瘤患者在化疗后存在食欲不振、消化不良以及不同程度的肝功能损伤现象，接受化疗后，整个机体的代谢和免疫功能处于较低水平，此时进行一定的营养支持有助于胃肠道功能的恢复。王鹏飞[29]的研究表明，患者肝、肾等重要器官功能和血脂水平在使用鱼油脂肪乳后均无异常，而且患者均未出现药物不良反应，说明静脉使用鱼油脂肪乳是安全的，而且可耐受性良好。

3.3 改善机体营养状况

朱新华等[30]研究表明，在肠外营养液中添加鱼油脂肪乳，能够改善胰十二指肠切除手术患者机体的营养状况，促进肝功能恢复，降低感染并发症，有利于患者的术后康复。这可能与鱼油脂肪乳可以增加肝脏血流灌注，改善肝脏的微循环和降低肠道炎性反应等有关。

Koch等[31]通过观察使用不同脂肪乳的手术患者发现，鱼油脂肪乳可以明显减少并发症的发生，减少术后抗生素的用量以及明显缩短ICU入住时间和总住院天数。戴幼竹等[32]研究表明，鱼油脂肪乳在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的过程中有一定的保护作用，可以明显降低ARDS早期患者的血D-乳酸和降钙素原(PCT)水平，减少呼吸机的使用时间和ICU停留时间，改善患者的预后。而且鱼油脂肪乳对ARDS早期应用有明显的辅助治疗作用。胰十二指肠切除手术后，评价患者肝功能最重要的指标是胆红素和转氨酶的变化。有研究证明，营养支持中添加鱼油脂肪乳可改善机体的肝代谢水平，减少肝内脂肪的堆积，保护肝功能[33]。鱼油脂肪乳的代谢产生大量的前列环素(PGI2)，起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用，从而改善肝脏的微循环，促进肝功能的恢复[34]。

4 结论

鱼油脂肪乳因其独特的ω-3多不饱和脂肪酸的抗炎、提高免疫力等作用，其临床应用越来越受到重视与认可。目前，市面上的脂肪乳大多都是通过肠外静脉注射的方式给机体功能，而口服或者管伺方式的肠内营养应用较少，随着营养支持治疗理念深入人心，目前根据患者的实际情况，肠内肠外营养联合应用已经得到越来越多专家的共识。因为脂肪乳长期作为药品管理，国内市场的产品大都来自华瑞、雅培等跨国公司，目前中国市场容量很大，但是市场份额几乎被跨国公司垄断，本土企业规模小、技术落后，话语权掌握在垄断者手中，因此对于本土企业来说，要打破这一局面，我们需要掌握配方技术、乳化技术(尤其是多组分产品稳定性的保证)等核心软硬件。◇

[1]Calder PC，Jensen GL，Koletzko BV，et al.Lipid emulsions in parenteral nutrition of intensive care patients：current thinking and future directions[J].Intensive Care Med，2010，36(5)：735-749.

[2]Peter，theodore，clayton，et al.The role of phytosterols in the pathogenesis of liver complications of pediatric parenteral nutrition[J].Nutrition，1998，14(1)：158-164.

[3]Alessandro，Pontes-Arruda.Biological benefits of an oleic acid-rich lipid emulsion for parenteral nutrition[J].Clinical Nutrition Supplements，2009(4)：19-23.

[4]Philip C，Calder.Polyunsaturated fatty acids，inflammation and immunity[J].Lipids，2001，36(9)：1007-1024.

[5]Karim C.El Kasmi，Aimee L，et al.Phytosterols promote liver injury and kupffer cell activation in parenteral nutrition-associated liver disease[J].Science Translational Medicine，2013，5(206)：1-10.

[6]Nestel PJ.Fish oil and cardiovascular disease：lipids and arterial function[J].Am.J.Clin.Nutr.，2000，71(1)：228-231.

[7]Urakaze M，Hamazaki T，Makuta M，et al.Infusion of fish oil emulsion：effects on platelet aggregation and fatty acid composition in phospholipids of plasma，platelets，and red blood cell membranes in rabbits[J].Am.J.Clin.Nutr.，1988，46(6)：936-942.

[8]周爱儒.生物化学[M].北京：人民卫生出版社，2004：106-108.

[9]Gerber PA，Gouni-Berthold I，Kaspar B.Omega-3 fatty acids：role in metabolism and cardiovascular disease[J].Curr.Pharm.Des.，2013，19(17)：3074-3093.

[10]Poppitt SD，Howe CA，Lithander FE，et al.Effects of moderate-dose omega-3 fish oil on cardiovascular risk factors and mood after ischemic stroke：a randomized，controlled trial[J].Stroke，2009，40(11)：3485-3492.

[11]Rizos EC，Ntzani EE，Bika E，et al.Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events：a systematic review and meta-analysis[J].Jama，2012，308(10)：1024-1033.

[12]Hayashi N，Tashiro T，Yamamori H，et al.Effects of intravenous omega-3 and ω-6 fat emulsion on cytokine production and delayed type hypersensitivity in burned rats receiving total parenteral nutrition[J].Jpen，1998，22：363-367.

[13]Jiang H，Jiang Z M，Luo B，et al.Immunonutrition for clinical nutritional support：a systematic review based English and Chinese documents[J].Acta Acad.Med.Sin.，2002(24)：554-448.

[14]Kremer JM.Effects of modulation of inflammatory and immune parameters in patients with rheumatic and inflammatory disease receiving dietary supplementation of n-3 and n-6 fatty acids[J].Lipids，1996，31(1)：243-247.

[15]刘冀红，曹伟新.ω-3多不饱和脂肪酸在肿瘤防治中的意义[J].肠外与肠内营养，2004，11(1)：55-57.

[16]汪灏，黎介寿.ω-3多不饱和脂肪酸对免疫细胞功能的影响[J].肠外与肠内营养，2004，11(5)：304-308.

[17]Dasu MR，Devaraj S，Zhao L，et al.High glucose induces toll-like receptor expression in human monocytes：mechanism of activation[J].Diabetes，2008，57(11)：3090-3098.

[18]Watada H，Azuma K，Kawamori R.Glucose fluctuation on the progression of diabetic macroangiopathy-new findings from monocyte adhesion to endothelial cells[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2007，11(1)：58-61.

[19]Kalousova M，Zima T，Tesar V.et al.Advanced glycation end products in clinical nephrology[J].Kidney & Blood Pressure Research，2004，27(1)：18-28.

[20]陶勇，姚杰.糖化血红蛋白与老年糖尿病及其并发症的相关性研究[J].中国临床保健杂志，2008，11(6)：641-642.

[21]李俊伟，马艳，李兴祥.鱼油(ω-3PUFA)联合肠内营养在急性呼吸窘迫综合征的应用分析[J].内蒙古中医药，2013，32(12)：50-50.

[22]邹秀丽，吴铁军，曲爱君，等.全胃肠外营养联合ω-3鱼油脂肪乳对全身炎症反应综合征患者血清炎症介质释放的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2008，15(5)：259-261.

[23]邵伟，傅强，杜超.ω-3多不饱和脂肪酸对严重腹腔感染病人细胞免疫功能的影响[J].肠外与肠内营养，2011，18(1)：189-190.

[24]吴海鹰，海旭光，胡伟，等.ω-3多不饱和脂肪酸对脓毒血症患者免疫功能及预后的影响[J].中国医药，2011，6(1)：87-88.

[25]杨洋，王东浩.鱼油脂肪乳对恶性肿瘤术后重症病人的免疫调节作用[J].肠外与肠内营养，2010，17(1)：17-19.

[26]郑伟，王宇.ω-3鱼油脂肪乳在结直肠恶性肿瘤病人术后肠外营养中的作用[J].肠外与肠内营养，2011，18(3)：129-131.

[27]肖锋，卢斌，赵伟军，等.鱼油脂肪乳对食管癌病人术后免疫功能的影响[J].肠外与肠内营养，2016，23(1)：24-27.

[28]刘鑫，辛福泽，张彦波，等.ω-3鱼油脂肪乳对胃肠道肿瘤病人术后免疫功能和炎性反应的影响[J].肠外与肠内营养，2009，16(5)：280-282.

[29]王鹏飞.鱼油脂肪乳在恶性肿瘤患者化疗后肠外营养中的价值[J].中国医药指南，2011，9(29)：95-96.

[30]朱新华，吴亚夫，仇毓东，等.鱼油脂肪乳肠外联合早期肠内营养在胰十二指肠切除术病人的应用[J].肠外与肠内营养，2011，18(6)：344-347.

[31]Koch T，Heller A.Outcome-effects of parenteral nutrition with omega-3 fatty acids-a multicenter observation in 661 patients[J].Aktuel Emaehr Med，2005，30(11)：15-22.

[32]戴幼竹，姜淑云.鱼油脂肪乳肠外营养对急性呼吸窘迫综合征早期辅助应用的临床疗效观察[J].肠外与肠内营养，2013，20(3)：133-135.

[33]Axel R Heller，Thomas Rössel，Birgit，et al.Omega-3 fatty acids improve liver and pancreas function in postoperative cancer patients[J].Int J Cancer，2004，111(4)：611-616.

[34]Heller AR，Fischer S，Rossel T，et al.Impact of n-3 fatty acid supplemented parenteral nutrition on haemostasis patterns after major abdominal surgery[J].British Journal of Nutrition，2002，81(1)：95-101.

[35]冯筱青，朱文艺，樊荣，等.添加鱼油脂肪乳全合一静脉营养对肝功能的影响[J].中国食物与营养，2016，22(8)：82-85.