脑卒中后抑郁的研究进展

姜嘟嘟 ，柳毅刚，宋浩明，詹 青

1. 同济大学附属同济医院心血管内科，上海 200065 2. 上海中医药大学附属第七人民医院神经内科，上海 200137 3. 同济大学附属同济医院神经内科，上海 200065

传统观念认为，脑卒中是一种运动功能显著受损的疾病，院内治疗、康复和随访几乎均专注于其运动功能。然而，近年来越来越多的研究证实，脑卒中患者的认知、行为或情感等功能也受到不同程度的损害。抑郁症是脑卒中后最常见的神经精神并发症[1-2]。除脑卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）外，还可能出现其他神经精神症状，如焦虑、烦躁、情绪激动、睡眠改变、行为改变、冷淡、疲劳感和精神病症状（如妄想和幻觉等）[1-3]。

PSD是引起脑卒中后功能恢复不良的主要因素，可延迟神经功能缺损的恢复，提高患者伤残程度，使患者日常生活能力下降。此外PSD患者的病死率较不伴PSD的脑卒中患者的病死率高出10倍[3-4]。鉴于临床上对PSD的诊断往往不足，且通常未给予合适的治疗，因此掌握PSD的危险因素并尽早识别这类患者显得尤为重要。

1 PSD的患病率及影响因素

鉴于各项研究的方法不同，所报道的PSD发生率并不一致[1-2]。一般而言，脑卒中患者的PSD发生率为25%～79%，其差异取决于研究采用的标准[5-6]。在院内脑卒中患者（包括急性期和康复期患者）中，重度抑郁症发生率为21.6%，非重度抑郁症发生率为20.0%[5]。在出院或脑卒中发病后3个月的患者中，重度抑郁症患病率为24.0%，非重度抑郁症发生率为23.9%[6]。另有研究也得出了类似的数据[7]。

WHITE等[8]调查了2 477例有腔隙性脑卒中史的患者的抑郁症发生率及相关影响因素，结果发现在脑血管事件发生后4个月内抑郁症发生率为19%；高龄、男性和无认知障碍与抑郁症发病呈负相关，而功能性残疾、与妻子或家庭成员共同生活、有脑血管病危险因素与抑郁症发病呈正相关；由此发现，抑郁症发生风险随年龄增长而下降。然而，目前对于年龄和认知障碍等因素对PDS发病的影响仍存有争议[5-6]。

2 脑卒中后抑郁的病理生理机制

目前尚未完全阐明PSD的病理生理机制，可能与生物学、行为和社会等因素有关。本文针对生物学因素（脑卒中部位、脑卒中类型、神经生物学通路、炎症和遗传因素）进行阐述。

2.1 脑卒中部位与PSD

最早关于PSD发生机制的研究聚焦于脑血管病变的部位。ROBINSON等[9]首次提出PSD与左侧大脑半球病变之间存在关联，认为PSD的病因可能与左侧额叶和外侧皮质以及左侧基底神经节损害有关。也有研究发现，病灶位于左侧额叶、尾状核或壳核的急性脑卒中患者较病灶位于右侧大脑半球类似部位的患者更易罹患抑郁[10]。然而，一项荟萃分析并未发现脑卒中部位或大脑偏侧优势与PSD之间存在关联[11]。另一项研究发现，PSD的发生风险与额叶和基底神经节病变相关，但与大脑偏侧优势之间没有相关性[12]。这种研究结果的差异可能与所调查的样本是否为住院患者有关。PSD与额叶和基底神经节病变之间的相关性在基于医院的研究中较社区研究中更为显著[13]。NISHIYAMA等[14]指出，左侧豆状核梗死、高血压和教育水平是PSD的独立预测因子。

与PSD相关的另一种结构是杏仁核，其参与情绪和情感的调节。SACHDEV等[15]发现，患有脑卒中或短暂性脑缺血发作且伴有认知损害的患者，其杏仁核体积较小。

2.2 脑卒中类型与PSD

抑郁症的血管假说认为缺血引起的脑血管损伤（急性、慢性、无症状性脑梗死或脑白质疏松症等）可以影响情绪和情感调节系统，并诱发晚发性抑郁症。有研究认为，PSD可导致血管源性的认知功能恶化，而认知功能恶化又会反过来引发新的抑郁症状[2]。

脑白质病变以脑白质疏松或小的腔隙性脑梗死的形式在PSD的发生中发挥作用。脑白质高信号与抑郁和执行功能障碍有关[16]，在高龄的抑郁症患者中，无症状性脑梗死和脑白质高信号十分常见。有研究发现，血管危险因素和脑血管病变可影响抑郁症的发生和发展，且大血管、中血管和小血管病变均参与其中，尤其是在老年患者中[17]。DENG等[18]研究了皮质下小梗死（即位于大脑深部白质的穿支动脉供血区域的孤立性缺血灶）患者的PSD发生情况，结果发现PSD在大血管病变引起的皮质下小梗死患者中更为常见，提示脑灌注在PSD的发展中起重要作用。SANTOS等[19]对脑卒中后2年内首次出现抑郁症状的41例患者的尸检结果进行了分析，发现PSD患者的丘脑和基底神经节腔隙性脑梗死发生率更高，但其腔隙性脑梗死和脑室周围弥漫性脱髓鞘的发生率却并不高；由此认为，丘脑、基底神经节和深部白质的腔隙性脑梗死的慢性累积造成的损害与单一的脑梗死部位相比，可能是更为重要的PSD预测指标。TANG等[20]研究了PSD（老年抑郁量表评分＞7分）与脑微出血之间的相关性，结果发现与非PSD患者相比，PSD患者更有可能合并脑内微出血灶，由此认为脑内微出血是PSD的独立预测因子。

2.3 神经生物学通路与PSD

研究发现，额叶-皮质下单胺通路的病变可减少神经递质的释放，导致抑郁发生的可能性增加[21]。另一种可能的机制是脑卒中后谷氨酸能传递发生改变。磁共振波谱分析结果发现，PSD患者额叶中谷氨酸水平/谷氨酰胺水平的比值发生改变[22]。此外，有研究发现40%的脑卒中患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，引发的高皮质醇血症与抑郁症、预后不良和死亡率增加均相关[23]。

2.4 炎症与PSD

炎症过程可能也参与了PSD的发生。有研究发现，脑缺血可导致炎症细胞因子（如白细胞介素β、白细胞介素18和肿瘤坏死因子α）产生增加，而这些炎症细胞因子反过来又可引起某些脑区5-羟色胺消耗增加，进而促进抑郁症的发生[24]。此外，外周血白细胞介素18的水平可能与抑郁症的严重程度相关[25]。

有研究指出，抑郁和缺血均与炎症有关，这2者均会增加炎症细胞因子水平；鉴于炎症细胞因子在缺血引起的细胞死亡中具有调节作用，且边缘区域细胞凋亡与抑郁之间存在关联，因此缺血导致的炎症很可能有助于PSD的发展[26]。一项研究发现，与脑卒中后未患抑郁症的患者相比，PSD患者体内的白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α和干扰素γ的水平均有所升高，白细胞介素6/白细胞介素10以及肿瘤坏死因子α/白细胞介素10的比值也升高[27]。

既往研究发现，抗抑郁药物有明确的抗炎作用，可通过作用于参与情绪调节的炎症标志物以减轻抑郁症状[2]。动物模型实验已发现，抗抑郁药物能够降低有促炎作用的白细胞介素1和白细胞介素2的水平，同时提高有抗炎作用的白细胞介素10的水平，还能够抑制白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和干扰素γ的表达[28-29]。

2.5 遗传因素与PSD

基因变异可能也与PSD有关，某些遗传特征似乎赋予抑郁症更高的易感性。有研究发现，5-羟色胺的STin2转运蛋白出现9/12或12/12变异的患者发生抑郁症的可能性较10/10变异者高4.1倍[30]。一项研究发现，5-羟色胺转运体蛋白基因启动子区域的s/s基因型与卒中后情绪性尿失禁之间存在关联[31]。另一项研究发现，5-羟色胺转运体蛋白基因SLC6A4 s/s纯合型可能参与PSD的发生[32]。

3 PSD的临床特征

尽管PSD可能在脑血管事件发生后很快出现，但通常都发生在脑卒中后的几个月内[1-2]。一项调查研究发现，46%的患者在脑卒中发生后2个月内出现PSD症状，仅有12%的患者在脑卒中发生后12个月以后才出现PSD症状[33]。脑卒中发生后3个月内发生的PSD被称为早发型PSD，3个月以后发生的PSD被称为晚发型PSD。早发型PSD的患者似乎表现出更多的躯体化症状[34]。

PSD患者与无相关神经系统疾病的抑郁症患者的症状存在差异。PSD患者，尤其是右侧大脑半球发生脑损伤的PSD患者，更易出现植物神经症状[5,35]。老年抑郁症和有脑卒中史的患者，其在社交表现中也较其他抑郁症患者更趋于内向[5,36]。一项研究发现，PSD患者较无脑卒中史的抑郁症患者存在更明显的感知困难和睡眠障碍[37]。

此外，脑卒中后可出现一系列认知和行为的改变，也可能表现为情绪和情感的变化，很容易与PSD相混淆，需要进行鉴别诊断[34]。例如，意志减退、淡漠和失语等症状与额叶受损有关。此外，在无PSD的情况下，也可能出现自主神经紊乱、睡眠模式改变、食欲或性欲减退、植物神经症状和主观疲劳感等。

4 PSD的诊断

PSD的诊断受到脑卒中所致临床症状的干扰，尤其是认知损害，如失语症、失认症、失用症和记忆障碍等[1]。此外，脑卒中和抑郁症的部分临床症状存在重叠，区分较为困难。某些症状，如睡眠障碍、注意力不集中和食欲减退等，在脑卒中和抑郁症患者中均较常见[38]。许多抑郁症状易被漏诊，尤其是在老年患者中，因为这些症状常被认为是脑卒中或“高龄老化”的结果，从而导致PSD的诊断不足[2,39]。由此意味着，可能有50%～80%的PSD患者并未得到诊断[6,9]。

在抑郁诊断量表方面，有研究显示老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）较医院焦虑和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）在诊断抑郁方面效能更佳[40]，尤其适用于功能损害轻微以及存在轻度认知损害的患者[41]。有研究显示，脑卒中后抑郁评定量表（Post-stroke Depression Rating Scale，PDRS）与汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD）都具有良好的敏感度和特异度，但HRSD受认知障碍的影响较大，而PDRS则易受患者年龄的影响[42]。HEALEY等[43]比较了3种抑郁量表——贝克抑郁自评问卷-快速筛查版（Beck Depression Inventory-Fast Screen，BDI-FS）、 简明抑郁评估卡片（Brief Assessment Schedule Depression Cards，BASDEC） 和 HADS， 结 果 发现BASDEC显示出更高的效度和信度。BERG等[44]则认为，BDI-FS与HRSD无显著差异，都是评估抑郁症的有效工具；但不建议在失语症和其他认知障碍患者中使用视觉模拟情绪量表（Visual Analogue Mood Scale，VAMS）。

一项研究在交流能力保留的急性脑卒中患者中对患者健康问卷（Patient Health Questionnaire，PHQ）中的 PHQ-2与 PHQ-9的诊断效能进行了比较，结果认为PHQ-2量表可用于所有患者，而PHQ-9量表仅在PHQ-2量表评价结果为阳性时予以使用；由于这2种量表均简便易用，因此均可用于PSD的筛查，但不适用于患有严重认知和言语障碍的患者[45]。

5 PSD的治疗

部分抗抑郁药物可以促进PSD患者认知的改善和功能的恢复。当前研究最多的抗抑郁药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和三环类抗抑郁药物。

LIPSEY等[46]发现，与安慰剂相比，11例接受去甲替林（25～100 mg/d）治疗6周的患者的HRSD评分有所改善。一项使用SSRI治疗PSD的研究显示，接受西酞普兰治疗的患者与接受氟西汀治疗的患者相比，前者的症状改善更为明显[47]。然而，另有2项双盲临床研究的结果显示，西酞普兰和氟西汀均能有效治疗PSD[48-49]。一项安慰剂对照的临床研究发现，与氟西汀和安慰剂相比，去甲替林治疗PSD具有更高的有效性（HDRS评分显著降低）[50]。另一项研究的结果显示，接受氟西汀或去甲替林治疗的PSD患者的死亡率明显低于接受安慰剂治疗的患者[51]。RAMPELLO等[52]发现，与安慰剂相比，瑞波西汀治疗可显著降低HDRS评分。

近年来的SSRI研究集中于SSRI的有效性。一项回顾性研究发现，无论是在脑卒中发生前或发生后使用SSRI，均可降低脑卒中后1年内的死亡率，提示SSRI治疗与更长的生存期有关，因此建议在脑卒中发生后给予SSRI治疗，特别是对于那些有抑郁史或在脑卒中前就服用此类药物的患者[53]。另一项研究认为，与安慰剂和认知行为疗法（cognitive-behavior therapy，CBT）相比，停用艾司西酞普兰可能会加重脑卒中后（停药后6个月内）的抑郁症状[54]。JORGE等[55]开展的一项双盲对照临床研究发现，与安慰剂组或CBT组相比，艾司西酞普兰组患者脑卒中后的认知功能得到明显改善，尤其是言语和视觉记忆功能。氟西汀也被认为可改善脑卒中后的情绪障碍（包括PSD）[56]。CRAMER等[57]观察了在脑卒中后5～10 d给予氟西汀治疗的疗效，结果发现脑卒中后90 d时，患者的运动功能有所改善，且较少遗留肢体功能的残疾（改良Rankin评分）。

其他非抗抑郁药物如钙拮抗剂尼莫地平治疗PSD，也具有改善抑郁症状和降低复发风险的作用[58]。

尽管目前推荐使用SSRI治疗PSD，但尚无研究发现不同的SSRI之间存在明显的疗效差异[38]。相较于三环类抗抑郁药物，SSRI更为安全、不良反应更少、起效也相对更快（7～10 d），同时具有抗焦虑作用，因此已成为一线抗抑郁药物，尤其是对于脑卒中患者、老年患者以及合并心血管疾病的患者。

然而，关于PSD开始治疗的最佳时间等问题尚未达成共识。此外，对于抗抑郁药物在对于除情感以外的其他方面（如认知和运动功能）的作用，以及抗抑郁药物在降低脑卒中患者死亡率中的重要价值，尚有待进一步研究。

6 小 结

总之，PSD是脑卒中后最常见的情绪障碍，可影响患者的日常生活能力和神经功能缺损的恢复，造成脑卒中病程迁延，是影响脑卒中后患者生活质量的因素之一。神经科医师应提高对PSD早期诊断和治疗的认识水平，帮助患者尽快恢复功能、重返社会，从而改善患者的生活质量。