抗精神病药物与肝损伤

吕钦谕，易正辉

药源性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。据报道，DILI占药物不良反应的10%-15%[2]，DILI的发生率约为每年1/1万-1/10万[3]。我国引起DILI的主要药物种类中，镇静和神经精神类药物占2.6%[4]。系统综述研究发现[5]所有接受常规抗精神病药物治疗的患者发生肝功能异常的几率均有增加，中位数百分比是32%（5%-78%），这些患者中有显著异常的中位数百分比是4%（0%-15%），导致DILI的危险因素有宿主因素（包括遗传因素和年龄、性别、妊娠、基础疾病）、药物因素（包括药物的化学性质、相互作用、中药材种植和炮制等过程中的污染）、环境因素（饮酒过量和吸烟等）[1]。DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今未完全阐明。临床表现多为无症状性的转氨酶升高，且在使用抗精神病药物的最初6周内产生，肝功能异常可以持续稳定的存在或通过治疗而改善，少有致死性的肝炎出现。需要指出的是，氯丙嗪常常引起胆汁淤积型肝损伤，此类损伤通常被认为是比较严重的肝脏损伤。

1.药源性肝损伤的发病机制与病理改变

DILI发生机制复杂，可概况为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。特异性肝毒性的发生机制是近年的研究热点，药物代谢酶系、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，增加宿主对DILI的易感性，药物及活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件[4]。

大多数抗精神病药物是通过细胞色素P450（CYP）系统进行代谢（除外舒必利、氨磺必利、帕利哌酮），且大多抗精神病药物主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，而有些抗精神病药物是通过CYP1A2（如氯氮平和奥氮平）[6]。抗精神病药物所致肝脏损伤可能存在三种主要机制：第一，吩噻嗪类药物（尤其是氯丙嗪）或其代谢产物会影响胆汁分泌和排泄，产生胆汁郁积，这可能与免疫介导的超敏反应有关[7]。第二，药物或其代谢物直接的毒性作用攻击肝脏细胞，通过微小的毒性代谢物逐渐缓慢积累产生延迟性的毒性作用[7]。不过，尽管药物持续对肝细胞有损伤作用，肝细胞能通过上调抗氧化基因或分子伴侣蛋白适应这种改变[8]。第三，抗精神病药物通过增加代谢综合征的风险间接的影响肝脏，导致非酒精性脂肪肝疾病的风险增加[9]，有研究发现，和其他新型抗精神病药物比较，氯氮平和奥氮平增加非酒精性脂肪肝疾病的风险[10]（氯氮平OR 34.6；95 % CI 2.8–824.9；奥氮平 OR 18.6；95 % CI 2.8–68.4），且国外有2例报道使用氯氮平后引起急性肝损，氯氮平[11]、奥氮平、喹硫平、利培酮[12,13]分别引起无症状性的转氨酶升高比例分别为40%、30%、27%、31%，一般在初始用药的几天至几周发生。DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴，抗精神病药物引起的病理改变多以急性细胞溶解的形式为主[14]。传统抗精神病药物引起的肝毒性以吩噻嗪类为代表，尤其是氯丙嗪引起的肝损伤表现为急性胆汁淤积型。新型抗精神病药物肝损伤模式多样，研究发现[14]，氯氮平可以引起急性坏死性肝炎、胆汁淤积性肝炎伴单个肝细胞坏死、嗜酸性粒细胞浸润；利培酮通常引起胆汁淤积性肝炎、罕见过敏性症状；奥氮平引起肝细胞损伤、伴有单核粒细胞、淋巴细胞的小叶中央坏死、汇管区的嗜酸性粒细胞浸润；喹硫平以肝细胞损害为主导，广泛的肝细胞坏死与非特异性的炎症浸润；齐拉西酮通常引起肝细胞性损伤、超敏反应、嗜酸性和系统性症状药物反应综合症；阿立哌唑、帕利哌酮、氨磺必利无相关报道。

2.药源性肝损伤的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很多，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。研究发现，新型抗精神病药物往往临床中很少出现伴有黄疸的肝损伤，原因不明[1]。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH（自身免疫性肝炎）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性[15]。

DILI根据临床特征及实验室指标ALT、ALP、TBil、INR（国际标准化比值）进行严重程度分级，共分为0至5级，包括无肝损伤、轻度、中度、重度肝损伤、ALF、致命[4]。

3.药源性肝损伤的实验室和辅助检查

实验室检查多表现为无症状性的转氨酶升高，转氨酶（ALT）为正常值上限3倍以上或者（碱性磷酸酶）ALP升高为正常值上限2倍以上，或者TB（总胆红素）>2 mg/dl，我们认为是非特异性的肝脏损伤，也是较为敏感的肝脏损伤生物标志物。因此实验室检查主要表现为酶学改变和胆红素排泄障碍，且肝脏酶学与胆红素呈正相关。除此之外，多数患者的血常规较基线期无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（>5%），需注意基础疾病对血常规的影响。除了ALT、AST、ALP、TBil改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标，血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP，血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降。急性DILI患者肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大，药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。目前其他新的与DILI相关的血清、生化学和组织学生物标志物研究较多，但均缺乏特异性[1]。

4.诊断标准和分型

目前国际上常用的药源性肝损伤(DILI)诊断标准有：1978年日本“肝和药物”研究会制定的日本DILI诊断标准，1988年Danan等人制定的急性DILI欧洲共识会议标准，1993年国际医学组织委员会(CIOMS)制定的ICM标准（对Danan标准的改良），1997年Maria制定的Maria诊断标准，2004年日本肝病学会制定的日本DDW标准。而我国文献中采用最多的是以病史、症状和体征并结合实验室指标作为DILI的判断标准[16]。

药源性肝损伤的临床表现和组织学特征类似于大多类型的肝脏疾病，并且同一种药物可以表现为不同的特征（包括临床特征、病理学表现和潜伏期表现）。另外，由于缺乏特异性的生物学指标（实验室、放射、影像或组织学表现），目前对于DILI诊断说服力不强[14]。因此，有研究[14]提出了诊断思路：(1)建立诊断步骤：临床上需要全面的了解患者的用药情况和肝损伤之间的关系，知晓药物引起肝损伤的风险，排除其他可能导致肝脏受损的因素（如病毒、感染、自身免疫病、缺血性、代谢性疾病）。(2)观察临床表现和评估风险因素：急性和慢性肝功能损伤可以有各种形式的临床表现，而以急性细胞溶解的形式为主；肝细胞性损伤、女性患者、高总胆红素、高AST以及AST/ALT>1.5是发展为急性肝损的风险因素。(3)评估基线期肝脏生化指标：新型抗精神病药物引起体重增加和代谢综合征间接损害肝脏功能，因此，要明确肝脏损伤的类型，更重要的是记录用药前患者肝脏及其他代谢指标的情况。(4)年龄：年龄可以决定肝脏毒性的生化表达，老年患者与胆汁淤积型或混合型肝损伤关系大，在年轻患者中更多的表现为肝细胞毒性损伤。(5)共病以及合并用药：精神病患者存在较多的共病和合并用药情况，了解此类患者的既往史、用药史、包括中药和膳食补充剂的使用，另外需要注意的是，最近药物的使用并不一定代表和肝脏损伤有关。

根据国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的DILI分型标准，DILI分为3型：肝细胞型、肝内胆汁淤积型及混合型。肝细胞型：ALT≥3正常上限（ULN），且R≥5 [R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）]；胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且 R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2

5.临床管理策略

DILI的基本治疗原则是：(1)及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；(2)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；(3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；(4)急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

目前临床上对于抗精神病药物引起的肝功能损伤没有明确的指南，仍以临床建议、参考文献推荐或各个中心的指导指南为依据。比较一致的建议是在使用抗精神病药物前要进行肝功能的检查[17]，了解患者基线期的状况，一旦发现基线期存在肝功能的损伤，建议使用低剂量或较少通过肝脏代谢的抗精神病药物治疗（如舒必利、氨磺必利、帕利哌酮），对于有肝脏损伤的患者避免使用吩噻嗪类药物，某些常见的药物不良反应（如过度镇静或便秘）也会加重肝功能的损伤，对于那些使用抗精神病药物前便存在肝功能损伤的患者，早期就要进行至少每周一次的肝功能检查[18]。如果患者基线期肝功能正常，在使用抗精神病药物后也需要定期检查肝功能[18]，推荐至少每年检查一次（服用氯氮平的患者每半年检查一次），有些中心认为在使用抗精神病药的最初一年内要经常（一般三个月一次）进行肝功能评估（尤其伴酒精或毒品使用的患者），伴有临床症状的患者（如黄疸、恶心、呕吐、厌食、乏力、尿色苍白或黑便）应增加肝功能检查的次数。一旦发现患者由于服用抗精神病药物而出现肝功能损伤（ALT≥3倍ULN或ALP≥2倍ULN或者TB>2 mg/dl），建议尽快停止药物治疗[8]，保肝治疗或转诊至综合性医院。如果出现轻微而无症状性的肝脏损伤且不满足以上指标，需要评估有无酒精或物质使用的情况，包括其他可能的风险因素，加强临床观察，无需停用抗精神病药物[8]。如果患者出现短暂的肝功能损伤，且大多与抗精神病药物相关性小，可以加强临床和实验室监测，无需停用抗精神病药物[8]。

6.总结

抗精神病药物引起的肝功能损伤机制不同，以氯丙嗪为代表的典型抗精神病药引起的肝损更多的表现为胆汁郁积型，新型抗精神病药物主要通过与代谢相关的不良反应（如体重增加、肥胖、代谢综合征等）间接引起肝功能损伤，治疗前后肝功能的监测仍然是必须的。未来需要继续推动精神药物引起DILI的临床和基础研究，包括应用基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”技术评估DILI发病前后及个体之间遗传学、免疫学、分子生物学、生物化学等事件的变化，进行大数据分析，推动发病机制研究，以便早期识别患者对特定抗精神病药物的易感性、适应性和耐受性，提高对DILI的预防。

参考文献

1.Chinese Society of Hepatology, CMA.[Guidelines for the management of drug-induced liver injury].Lin Chuang Gan Dan Bing Za Zhi.2015; 31(11): 1752-1769.Chinese.doi:http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1001-5256.2015.11.002

2.Stickel F, Patsenker E, Schuppan D.Herbal hepatotoxicity.J Hepatol.2005; 43(5): 901-910.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2005.08.002

3.Kass GE.Mitochondrial involvement in drug-induced hepa ti c injury.Chem Biol Interact.2006; 163(1-2): 145-159.doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2006.06.007

4.Fan Y, Zhao H, Xie W.[Interpretation of the guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury].Zhong Hua Quan Ke Yi Shi Za Zhi.2016; 15(6):416-420.Chinese.doi: http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2016.06.003

5.Marwick KF, Taylor M, Walker SW.Antipsychotics and abnormal liver function tests: systematic review.Clin Neuropharmacol.2012; 35(5): 244-253.doi: http://dx.doi.org/10.1097/WNF.0b013e31826818b6

6.Urichuk L, Prior TI, Dursun S, Baker G.Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions.Curr Drug Metab.2008; 9(5): 410-418.doi: https://doi.org/10.2174/138920008784746373

7.Kaplowitz N, Aw TY, Simon FR, Stolz A.Drug-induced hepatotoxicity.Ann Intern Med.1986; 104(6): 826-839.doi:http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-104-6-826

8.Verma S, Kaplowitz N.Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury.Gut.2009; 58(11):1555-1564.doi: http://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.163675

9.DE Hert M, Schreurs V, Vancampfort D, VAN Winkel R.Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review.World Psychiatry.2009; 8(1): 15-22

10.Douros A, Bronder E, Andersohn F, Klimpel A, Thomae M,Sarganas G, et al.Drug-induced liver injury: results from the hospital-based Berlin Case-Control Surveillance Study.Br J Clin Pharmacol.2015; 79(6): 988-999.doi: http://dx.doi.org/10.1111/bcp.12565

11.Hummer M, Kurz M, Kurzthaler I, Oberbauer H, Miller C, Fleischhacker WW.Hepatotoxicity of clozapine.J Clin Psychopharmacol.1997; 17(4): 314-317

12.Atasoy N, Erdogan A, Yalug I, Ozturk U, Konuk N, A ti k L, et al.A review of liver function tests during treatment with atypical antipsychotic drugs: a chart review study.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2007; 31(6): 1255-1260.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2007.05.005

13.Pae CU, Lim HK, Kim TS, Kim JJ, Lee CU, Lee SJ, et al.Naturalistic observation on the hepatic enzyme changes in patients treated with either risperidone or olanzapine alone.Int Clin Psychopharmacol.2005; 20(3): 173-176

14.Slim M, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A, Cabello MR,Mayoral-Cleries F, Lucena MI, et al.Hepatic Safety of Atypical An ti psycho ti cs: Current Evidence and Future Directions.Drug Saf.2016; 39(10): 925-943.doi: http://dx.doi.org/10.1007/s40264-016-0436-7

15.Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, Garcia-Munoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al.Outcome of acute idiosyncratic druginduced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry.Hepatology.2006; 44(6): 1581-1588.doi: http://dx.doi.org/10.1002/hep.21424

16.Wang L, Wang Z, Zhan XY.[Systematic review of diagnosis criteria on drug induced liver injury in China from 2005 to 2012].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi.2013; 38(3): 435-439.Chinese.doi: http://dx.doi.org/10.4268/cjcmm20130329

17.Golebiewski K.Antipsychotic Monitoring.Graylands Hosp Drug Bull.2006; 14(3): 4

18.Taylor D, Paton C, Shiti j K.Maudsley Prescribing Guidelines,10th Edi ti on.London, England: Informa Healthcare; 2009