长效干扰素治疗核苷经治慢性乙肝患者疗效观察

王星 郭如意 郑怡娟

全世界约有20亿人感染过乙肝病毒（HBV，Hepatitis B virus），我国目前仍有9 700万慢性HBV感染者，其中有2 000万为活动性慢性乙肝，部分合并有肝硬化或肝癌[1]。治疗慢性乙肝的目标是HBV复制持续抑制，减慢肝病进程，减少肝硬化、肝癌的发生率。分子病毒学的研究认识到乙肝表面抗原HBsAg滴度与共价环状闭合DNA （cccDNA，covalently closed circular DNA） 相关，更好的反应HBV DNA的复制水平[2]。2015年中国慢性乙肝指南指出，HBsAg 的血清转化是核苷类似物（NA，nucleoside analogue）治疗唯一安全停药的理想终点[3]。慢性乙肝（CHB，Chronic Hepatitis B）抗病毒治疗主要有核苷类似物（NA，nucleoside analogue）和干扰素（interferon，IFN）两种策略。新的NA 能够强效抑制 HBV 复制，具有高耐药屏障，服用方便，价格经济等优点。但是NA对cccDNA作用有限，很难达到 HBsAg 血清转换，停药后部分 CHB 患者出现病毒反弹[4]。不同于NA，IFN具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，对HBsAg滴度影响较大。本研究通过回顾性分析联合Peg-IFN治疗核苷类似物经治HBeAg阴性慢性乙肝患者HBsAg阴转率，探索NA经治患者停药的临床策略。

1 材料与方法

1.1 病例选择

2016年12月—2017年3月于福建医科大学附属泉州第一医院感染科门诊就诊，符合“ 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版）[3]” 诊断标准CHB患者中，入选经 NA 治疗获得病毒学应答（HBV DNA＜1 000 拷贝/ml，持续时间＞12个月），且 HBeAg阴性者，共15例。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 入选患者在原有NA治疗方案基础上加用聚乙二醇干扰素 Peg-IFN α-2a（上海罗氏制药有限公司，180μg：0.5 ml×1支/盒，国药准字 J20070055，产品批号B1342），180 μg，皮下注射，每周1次，皮下注射，治疗48周后。排除标准：同时感染其他类型肝炎病毒、HIV等，合并肝硬化、肝细胞癌、自身免疫性肝炎等肝病，酗酒、吸毒、精神疾病史等。

1.2.2 血清HBV标志物检测 采用雅培I-2000全自动免疫分析仪，Abbort公司配套Architect HBV标志物检测试剂盒（HBsAg≥0.05 U/ml阳性，检测范围0.05～250 U/ml）,超过250 U/ml时用HBsAg稀释液稀释500倍后再检测。

1.3 观察指标与评价标准

Peg-IFNα-2a联合治疗前检测患者基线HBV DNA定量、HBV血清学标志物、肝功能、血常规、甲状腺功能、凝血时间PT、彩超。治疗期间，每12周检测血清HBV DNA定量、HBV血清学标志物、肝功能和血常规；前4周，每周复查肝功能和血常规，治疗结束后随访24周。以停药24周时HBsAg消失或血清学转换、HBsAg＜10 U/ml 为临床治愈标准。

2 结果

2.1 患者一般情况

15例NA经治CHB患者接受Peg-IFNα-2a联合治疗，男12例，女3例，年龄27～47岁，平均（34.8±7.9）岁。NA抗HBV治疗时间1～11年，平均（7.1±3.2）年。既往均未接受过干扰素治疗。联合治疗前，拉米夫定治疗3例，阿德福韦酯治疗1例，恩替卡韦治疗6例，拉米夫定耐药后联合阿德福韦酯治疗3例，恩替卡韦耐药后联合阿德福韦2例。治疗前HBsAg滴度 0.41～ 7 867 U/ml，平均（1 965.77±1 169.35）U/ml，ALT 20 ～ 121 U/ml，平均（39.67±26.78）U/ml。

2.2 治疗效果

2.2.1 治疗效果判定 治疗24周时2例（男1例，女1例）出现HBsAg滴度上升后停药，其中1例HBeAg阳转，判定治疗失败。治疗48周，有4例（男4例，女0例）获得HBsAg血清转换，判定治愈。其余9例，HBsAg滴度均有不同程度下降，判定为部分应答。治疗失败组于24周停用Peg-IFN，继续原NA方案。治愈组在联合治疗48周停用Peg-IFN和NA。部分应答组治疗48周后停用Peg-IFN，继续NA治疗。三组均随访至72周。最终达到HBsAg血清学转换即临床治愈的为4例。

2.2.2 基线HBsAg滴度高低分组后治疗效果的比较 治疗前根据基线HBsAg≤1 000 U/ml和HBsAg＞1 000 U/ml分为两组，分别为8例和7例。在治疗24周时HBsAg≤1 000 IU/ml组治愈4例，部分应答4例，HBsAg＞1 000 U/ml组治愈0例，失败2例，部分应答5例，治疗48周后停药继续随访至72周，HBsAg≤1 000 U/ml组达到 HBsAg血清转换即功能性治愈4例，而HBsAg＞1 000 U/ml组治愈0例。

3 讨论

据估计，未来10年内，接受NA治疗的CHB患者将达到500万。虽然推荐HBeAg阳性的CHB患者达到HBeAg血清转换后12个月可停药，但是停药后复发并不少见。近几年来无论是欧洲、美国、亚太地区的慢性乙肝肝炎防治指南[5-7]，还是最新发布的中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[4]理想的治疗终点标志是HBsAg消失。

NA较Peg-IFN对病毒复制的抑制更加强效，但是对cccDNA没有直接作用，对HBsAg水平下降影响较弱。5 409例CHB患者NA治疗随访6年，只有110例达到HBsAg血清清除（年清除率约0.33%）[8]。据估算NA治疗达到功能性治愈大概需要52.2年。所以大多数NA治疗的CHB患者需要长期甚至是终生治疗，除了经济负担外，还有药物毒副作用。与NA相比，聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）具有直接抗病毒作用和免疫调节双重作用，且具有稳定的免疫控制和疗程相对固定等优势，但是价格昂贵，副作用大。IFN联合治疗NA治疗HBeAg阳性CHB患者，HBeAg血清转化率及清除率优于单药治疗[9]。长疗程96周Peg-IFN联合NA治疗HBeAg阴性CHB，可较Peg-IFN或者NA单药获得较高的HBeAg清除率和HBV DNA不可检测率[10]。本研究旨在探索促进NA经治患者获得HBsAg血清转化实现NA安全停药的优化治疗。

本研究回顾性分析了15例正在接受NA治疗获得病毒学应答，HBeAg阴性CHB患者联合Peg-IFN治疗后的效果。治疗后HBsAg血清转化率26.7%（4/15）。与NingQ等的OSST研究结果相符[11]。治疗前HBsAg基线水平与联合治疗后HBsAg血清转换率密切相关，HBsAg＜1 000 IU/ml较HBsAg≥1 000 IU/ml更易获得HBsAg血清转化。HBsAg滴度越低，越容易通过联合Peg-IFN达到临床治愈。