2型糖尿病与其相关指标对肝细胞癌患者总生存率的影响

刘亭 庞雅玲 张华 王养维

肝细胞癌（HCC）是全球男性第五大常见癌症，每年有超过70万的新发病例，其中50%来自中国[1]。其死亡率极高，在全世界癌症死亡原因中排第三。多项研究[2-3]表明，T2DM是肝癌的独立危险因素。近年来，越来越多的研究集中在T2DM与HCC预后之间的关系，但很少有研究报告T2DM相关指标对肝癌患者预后的影响及其原因。本研究通过分析T2DM及其相关指标对肝癌患者预后的影响，阐述它们之间的机制，在临床上，对该类患者的优化治疗有进一步指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

临床纳入2005年1月—2015年12月某三甲医院住院期间首次确诊的肝癌患者共463例。其中，178例为T2DM合并肝癌组，285例为单纯肝癌组。男性378例（81.6%），女性85例（18.4%），平均年龄为（53±11）岁，中位生存时间为25.0（22.1～27.8）个月。其中吸烟者192例（41.5%），饮酒者125例（27.0%），高血压者96例（20.7%），糖尿病者178例（38.4%），418例（90.3%）为HBV或HCV感染。肝硬化患者为100.0%，246例（53.1%）为肝功能Child-Pugh A级，217例（46.9%）为B+C级。TNM分期为I+Ⅱ期有285例（61.6%），Ⅲ+Ⅳ期有178例（38.4%）；HCC的治疗方式有手术116例（25.1%），RFA 60例（13.0%），TACE 120例（25.9%），保守167例（36.1%）。

1.2 纳入标准

（1）HCC诊断标准参考中华人民共和国原卫生部2011年提出的HCC临床诊断标准；（2）糖尿病的诊断符合1999 WHO提出的关于T2DM的诊断标准。

1.3 排除标准

（1）T2DM的诊断在HCC诊断的同时或之后者；（2）合并有其他系统肿瘤或消化系统其他肿瘤；（3）合并有甲型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒感染；（4）明确的黄曲霉素暴露史，或明确的药物及毒物引起的肝脏损伤病史；（5）合并有血色病、肝豆状核变性、自身免疫相关性肝炎及其他自身免疫疾病；（6）严重心、脑、肺、肾脏、神经系统及精神系统疾患。

1.4 随访

生存时间以首次确诊至患者死亡或者截止随访时间为准，随访日期至2016年12月。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件，计量资料以（均数±标准差）表示，比较采用t检验，计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 生存分析法及Log-rank检验进行单因素分析，多因素采用Cox风险回归模型，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 存活组与死亡组SDBG比较

将收集的血糖数据共94例，将其分为存活组33例（35.1%），死亡组61例（64.9%），结果显示：死亡组SDBG为（3.80±1.35）mmol/L，高于存活组（2.79±0.93）mmol/L，采用t检验比较，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

2.2 影响HCC预后的单因素及多因素分析

单因素结果显示，糖尿病病史、AFP、病因、肝功能Child-Pugh分级、治疗方式均为影响HCC患者预后的因素（P＜0.05）。其中，糖尿病组与非糖尿病组的总生存率比较，差异有统计学意义（P=0.005）。多因素结果显示，糖尿病、Child-Pugh分级、TNM分期均为肝细胞癌预后的独立危险因素。

2.3 影响T2DM合并HCC患者预后的单因素及多因素分析

单因素结果（表1）显示，性别、有吸烟史、空腹血糖水平、低血糖的发生、糖尿病病程、胰岛素使用史、AFP、Child-Pugh分级、TNM分期、治疗方式均与T2DM合并HCC患者的预后有显著相关性（P＜0.05）。多因素结果（表1）显示，吸烟史、AFP、Child-Pugh分级、TNM分期、糖尿病病程、治疗方式均为T2DM合并HCC预后的独立危险因素。

表1 所有糖尿病合并肝癌组总生存率描述及单因素、多因素分析结果

3 讨论

既往研究[4]显示T2DM可能是HCC预后不良的独立危险因素，与本研究结果一致。这可能与T2DM患者严重的胰岛素抵抗及高胰岛素血症及高血糖引起的氧化应激存在一定关系[5-6]。

本研究表明，T2DM患者病程是增加患者死亡率的独立危险因素，而胰岛素对于患者死亡率的影响则尚不明确。这可能是因为T2DM的病程的长短与其需要药物治疗之间有紧密的联系[7]。有研究报道，相比于口服二甲双胍，一些癌症合并T2DM患者长期使用外源性胰岛素有更高的死亡率。因此，外源性胰岛素对肝癌预后的影响仍需进一步研究。

近年来，越来越多的学者强调应重视糖尿病患者的血糖波动情况[8]。本研究结果表明，死亡组血糖波动值高于存活组，这可能与波动性高血糖可作为一种刺激信号，进一步加重氧化应激，通过激活c-Jun氨基末端激酶，从而促进肝细胞凋亡。

综上所述，T2DM本身是肝癌患者预后不良的危险因素，而且血糖控制不达标、血糖波动大、病程长，治疗药物的选择不当可能会进一步加重其死亡率。

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