血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696治疗心力衰竭及其他疾病的潜在可能性

陈 杰 陈图刚

(南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003)

心力衰竭(心衰)已经成为全球范围内的重大公共医疗问题，据统计全世界有2 300万人患有心衰，且数量还在增长〔1〕。心衰的治疗费用极其昂贵，在美国其治疗的费用已经高达310亿美元，预计到2030年将达700亿美元〔2〕。神经激素通路在心衰的发生、发展中占有十分重要的地位，目前心衰的治疗主要集中在阻断肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS)和交感神经系统长期过度激活；传统的治疗药物如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮抑制剂(如螺内酯)及β受体阻滞剂成为治疗心衰的基石〔3〕。虽然心衰患者的住院率和死亡率得到了一定的改善，但目前心衰的5年内死亡率还是接近50%。LCZ696是一个较传统药物更加高效和安全的全新药物，本文就LCZ696在慢性心衰及其他疾病领域中的作用进行综述。

1 LCZ696的作用机制

LCZ696是第一个被允许在临床试验的血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂，是由缬沙坦和AHU377以1∶1的比例通过复杂的化学反应合成的复方制剂；它的功效在于抑制RASS过度激活的同时增加了利钠肽系统的心血管保护作用。RASS、利钠肽系统及交感神经在高血压、心衰发生发展中占有重要地位。RASS本是心衰早期发展中的一个代偿机制，但是长期过度激活会造成水钠潴留、心肌肥大及心肌纤维化，因此，RASS一直都是心血管疾病研究的重要靶点〔4〕。利钠肽系统在维持心肾稳态中发挥了关键作用，目前主要研究的有三个：心房利钠肽(ANP)，脑利钠肽(BNP)，C型利钠肽(CNP)〔5〕。他们通过增加血液中cGMP浓度发挥扩张血管、排钠利尿及抑制心肌肥大的作用〔6〕。脑啡肽酶是一个中性内切酶，主要作用是水解利钠肽及其他血管活性肽，脑啡肽酶抑制剂(NEPI)就是通过提高血液中利钠肽水平发挥作用。实际上，发挥脑啡肽酶抑制作用的不是AHU377，而是由AHU377迅速代谢生成的NEPI，也即LBQ657〔7〕。Gu等〔8〕给狗口服LCZ696和等剂量缬沙坦及AHU377后，发现缬沙坦达峰时间为1.3 h和4.0 h，并且缬沙坦的药峰浓度，后者仅是前者的1/3，但两组的LBQ657几乎相等，表明了LCZ696对缬沙坦的吸收有促进作用，但对LBQ657却无影响。

2 LCZ696治疗心衰

2.1射血分数保留性心衰(HFpEF) 心衰是临床各种心脏病共同的终末阶段，目前主要以疲劳、呼吸困难、体液潴留及肺水肿等临床症状来定义〔9〕。心衰可以被分为射血分数减少性心衰(HFrEF)和HFpEF；HFpEF患者有心衰的临床症状，但左心室射血分数(LVEF)并没有明显降低，一般多发生于伴有糖尿病、肥胖等并发症的老年妇女〔10〕。但到目前为止还没有一个确切有效的药物治疗HFpEF〔11〕，对其治疗还是依据经验主义，采用利尿剂及针对并发症进行治疗。主要因为对其发病机制了解不够充分〔12〕。

PARAMOUNT是第一个研究LCZ696和缬沙坦对HFpEF患者疗效的随机、双盲、对照试验〔13〕，该试验筛选了301例LVEF>45%、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)显著升高且有心衰症状的患者，实验的终点是观察NT-proBNP水平的改变，结果显示12 w时，LCZ696组的NT-proBNP减少水平显著高于缬沙坦组(P=0.005)，在36 w时两组之间的差别不显著，但是LCZ696组患者的纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、左室体积确实得到了显著改善。目前一个旨在发现LCZ696是否改善HFpEF患者死亡率和住院率的PARAGON-HF〔14〕试验正在进行中，该试验纳入了4 000多例HFpEF患者，入选的标准主要为：NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，射血分数<45%，心脏结构性疾病，同时还需用服用利尿剂。试验结果预计2019年才会公布。

2.2HFrEF 导致HFrEF的病因非常多，最常见的是高血压和缺血性心脏病，其他病因诸如心肌病、瓣膜病、心肌炎等〔14〕，主要指LVEF<40%伴有临床症状的一类综合征。它是最早被人们熟知，治疗药物也相对较多的一类心衰，传统的ACEI、ARB、β受体阻滞剂、醛固酮抑制剂及利尿剂等治疗心衰的药物虽然可以缓解临床症状，但对远期死亡率改善并不十分显著。LCZ696的出现给HFrEF治疗带来新曙光。最近公布的PARADIGM-HF试验〔15〕结果发现：LCZ696使HFrEF的死亡率、住院率下降了20%，同时全因死亡率也下降了16%，并且患者的生活质量也得到明显改善。该实验筛选了47个国家8 400多例NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF<35%、血浆NT-proBNP升高、一直在服用心衰指南推荐药物的患者，试验组服用LCZ696 200 mg、2次/d，对照组服用依那普利10 mg、2次/d，结果由于试验组压倒性改善心衰患者的住院率、死亡率而提前终止了实验。但也有研究者质疑该试验的合理性，认为是否因为试验中用了最大剂量的缬沙坦才导致了更强的RASS拮抗效果〔16〕。

3 LCZ696在其他疾病中的应用

3.1高血压的治疗 LCZ696很早就用于高血压方面研究，2010年，Ruilope等〔17〕研究了1 300例轻中度高血压患者长达8 w，把患者随机分成四组，按照剂量设计为：LCA696 100 mg和缬沙坦80 mg；LCZ696 200 mg和缬沙坦160 mg；LCZ696 400 mg和缬沙坦320 mg；AHU377 200 mg和安慰剂；目的是对比LCZ696与缬沙坦的静态平均血压变化及安全性，研究结果发现LCZ696 200 mg和400 mg组的降压效果显著强于同组缬沙坦；同时进一步发现相比于安慰剂，所有剂量的药物都能显著降低24 h动态血压，且所有患者均未发生血管性水肿。2014年，一个小型的为期8 w的研究选取了32例日本籍高血压患者，服用了LCZ696 400 mg/d和等剂量安慰剂，结果显示LCZ696组收缩压/舒张压分别下降了20.5/8.3 mmHg〔18〕。这个研究与Ruilope等〔17〕研究相比，可以发现同等剂量LCZ696的降压效果对于亚洲人可能比白种人更显著。这可能和亚洲人高盐摄入和盐敏感性较高有关，因而此药可能在亚洲人中效果更好〔19〕。

3.2肾脏疾病的治疗 有慢性肾脏疾病的患者由于机体内环境的改变导致患心血管疾病的概率大大增加，大量的研究证明渐进性恶化的心脏病通常伴随肾小球滤过率恶化；此外，如果同时有蛋白尿，即使是微量的，也会导致心血管死亡风险加倍〔20〕。LCZ696治疗这类患者有着令人欣喜的前景，不但可以降低心血管事件的风险，也可以延缓肾衰竭的进程。目前有关LCZ696具有潜在肾脏保护作用的证据都来自于动物实验，但这些动物实验采用的是其他肽酶抑制剂如奥马曲拉、艾尔帕曲，这些药物能改善蛋白尿，延缓肾小球硬化，抑制肾小管间质纤维化〔21〕。PARAMOUNT实验〔13〕显示，LCZ696和缬沙坦对肾脏的影响没有明显差异，但LCZ696对内源性肌酐清除率的改善效果更优于缬沙坦。为了进一步探索LCZ696的潜在价值，UKHARP-Ⅲ研究计划选取360例慢性肾脏疾病的患者，对比LCZ696和厄贝沙坦在6个月期间改善肾功能的作用。

3.3心肌梗死后的治疗 心肌梗死后，进一步的致死事件和非致死事件的发生概率都会增加，尽管性别、年龄、并发症在其中起到了很重要作用，但是最关键的还是左室功能紊乱程度，von Lueder等〔22〕一直致力于研究LCZ696对心肌梗死造成的小鼠心室肥厚的潜在益处。在von Lueder等〔22〕最新发表的一篇研究中发现相比于安慰剂，LCZ696组有质量更轻的心脏，梗死心肌周围和心肌外层有更少的纤维化；并且LCZ696组左心室扩张程度降低，LVEF提高；利用细胞培养他们还发现LCZ696中的LBQ657能降血压但没有发现能抑制纤维化，而缬沙坦却可以既降血压又抑制纤维化；他们还发现在LCZ696中，缬沙坦的功效比单用增加了许多，当剂量是最大时，能完全抵消血管紧张素Ⅱ的作用。

4 治疗费用

如果按照PARADIGM-HF试验〔14〕中两组药物最佳剂量来估算，LCZ696的批发价格将达到4 500美元/年，折合每天费用达12.5美元，而服用依那普利每天的费用仅是3.89美元。赖诺普利是目前市场上最便宜的ACEI类药物，每天只需1.56美元〔23〕。因此，用LCZ696取代赖诺普利，将会导致药物费用增加8倍。但临床经济评论协会发布了一个对LCZ696成本效益的评估，认为：患者服用LCZ696 1年，由于住院率的下降，最后将会节省1 043美元。假如390 000例患者服用LCZ696 1年，将节约14亿美元〔24〕。

5 总结与期望

LCZ696被认为是近10年来心脏病学领域内取得最大突破的研究之一，在2015年7月已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市正式投入临床使用，使其成为全球第一个成功上市的血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂，它确实可以显著降低心衰的死亡率、住院率和改善其他心血管终点事件，也表现出了更加优秀的耐受性和安全性，更多正在进行的临床试验将证明它在其他领域的价值。然而，它还有许多未知有待继续深入研究，如：长期服用LCZ696对肾功能的影响还是一个不确定的因素，改善心衰的预后是因为其加强利钠肽系统还是因为其他作用机制呢？脑啡肽酶除了可以降解利钠肽，还可以降解其他血管活性肽，但这些血管活性肽对LCZ696的影响还有待研究。这一系列的问题，随着更多研究的开展都会被一一解释。