带状疱疹及带状疱疹后神经痛流行病学及经济负担研究进展

徐文体，王奇凡

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性病毒感染性疾病，初次感染多见于儿童期，易引发水痘或隐性感染，康复后病毒潜伏在体内，当机体免疫功能低下或年老体弱时，再发引起带状疱疹［1］。有些患者可并发长时间的带状疱疹后神经痛，部分患者还可出现视觉、听觉或其他严重神经系统并发症，导致失明、耳聋、面瘫和脏器功能异常，甚至死亡［2］。带状疱疹后神经痛是指带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症［3］。目前带状疱疹和带状疱疹后神经痛给各个国家造成巨大的疾病负担和经济负担。本文对带状疱疹及带状疱疹后神经痛的流行病学特征和经济负担的研究进行了阐述，为后续深入研究提供参考。

1 流行病学特征

1.1 带状疱疹发病率 带状疱疹在世界范围内流行，且其发病率在全世界范围内有逐年上升的趋势。这可能与很多国家步入老龄化社会、大量使用免疫抑制药物等原因有关。每年各个国家带状疱疹的发病率基本相似，北美、欧洲和亚太地区带状疱疹发病率均在3～5/1 000人年［4］。Marra等［5］研究显示，加拿大1997—2012年带状疱疹发病率由3.2/1 000人年上升至4.5/1 000人年。到2014年加拿大带状疱疹发病率为5.7/1 000人年［6］。2013—2015年意大利估算50岁以上人群发病率为6.42/1 000（95%CI：5.93/1 000～6.95/1 000）人年［7］。而澳大利亚2000—2006年≥50岁带状疱疹发病率为2.5～10.0/1 000人年［8］。日本60岁以上老年人带状疱疹的发病率为10.2/1 000人年［9］。

国内关于带状疱疹的研究报道比较少。2016年在江苏、黑龙江、江西、河北和上海开展的多中心研究表明，≥50岁人群带状疱疹累积发病率为22.6/1 000人年，上述地区2010—2012年≥50岁人群带状疱疹平均年发病率为3.43/1 000人年［10］。Zhu等［11］研究显示，广东省2011—2013年带状疱疹年发病率分别为4.1/1 000、3.4/1 000和5.8/1 000人年。

1.2 带状疱疹后神经痛发病率 带状疱疹后神经痛的发病率有随年龄增加而逐渐升高的趋势。全球成人带状疱疹患者带状疱疹后神经痛发病率在5%左右，50岁及以上年龄组发病率在25%～50%［7］。但各国带状疱疹患者带状疱疹后神经痛的发病率也不尽相同。韩国的一项研究发现带状疱疹发病后3个月和6个月，分别有27.0%和19.0%的病例罹患带状疱疹后神经痛［12］。加拿大的研究显示9.2%的带状疱疹病例会有带状疱疹后神经痛［6］。国内对带状疱疹病例罹患带状疱疹后神经痛的研究较少，Zhu等［11］调查发现广东省40%的带状疱疹病例罹患带状疱疹后神经痛。

1.3 带状疱疹发病危险因素

1.3.1 年龄 年龄是影响带状疱疹发病最主要的危险因素［4］。北美和欧洲研究表明，50岁以上为高发人群，年龄越大，带状疱疹和疹后神经痛的发病率越高，且带状疱疹有关疼痛的严重程度和持续时间也随着年龄的增加而增加［13］。

1.3.2 性别 性别与带状疱疹的关系在各个研究结论不一致。一些研究认为女性发病风险比男性高［14］，但是另外一些研究认为男性的风险要高于女性［15］。还有研究发现男女带状疱疹发病率没有差异［16］。我国2016年女性带状疱疹累积发病率为26.5/1 000人年，男性累积发病率为18.7/1 000人年；女性每年发病率为3.95/1 000人年，男性每年发病率为2.89/1 000人年［10］。

1.3.3 免疫功能 免疫功能障碍也是发生带状疱疹的危险因素之一。器官、组织和细胞移植患者，经常服用免疫抑制药物预防免疫排斥者容易患带状疱疹。器官移植第1年，带状疱疹发病率高达80%。长期服用抗炎和细胞毒性药物者罹患带状疱疹的比例高达30%以上；造血干细胞移植术后罹患带状疱疹的比例为25.6%［17］。清髓性异基因造血干细胞术后1年带状疱疹罹患率为27%，2年为36%，3年为44%［18］。另外，长期服用糖皮质激素也是带状疱疹的危险因素，哮喘、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮都需要口服糖皮质激素。Peng等［19］在校正了年龄、性别、吸入糖皮质激素、每年就诊等因素后发现，成人哮喘患者比非哮喘患者罹患带状疱疹的风险增加了1.48倍。口服糖皮质激素的类风湿性关节炎患者罹患带状疱疹的风险是不服用患者的2.30倍（95%CI：1.25～4.22）［20-21］。HIV阳性感染者与带状疱疹有关且易复发［22］，古吉拉特邦一项2008年7月—2014年5月的研究显示，688例带状疱疹患者中，有5.1%为HIV阳性患者［23］。此外，带状疱疹同睡眠障碍（OR=2.52）、抑郁（OR=3.81）、近期体质量下降（OR=1.95）和中风（OR=2.80）等也有关联［24］，但同创伤、吸烟、扁桃体切除术、饮食、接触农药或除草剂等没有关联［24］。

1.4 带状疱疹后神经痛发病危险因素 带状疱疹病例发展为带状疱疹后神经痛的危险因素是多方面的，主要为年龄、性别、免疫力和其他基础病等因素。日本一项研究发现，60岁以上老年人带状疱疹后神经痛的发病比例为9.2%；男性罹患带状疱疹后神经痛的风险是女性的2.51倍（95%CI：1.17～5.38）、年龄70～74岁罹患带状疱疹后神经痛的风险为年龄60～64岁的3.51倍（95%CI：1.09～11.30），接受免疫抑制治疗者罹患带状疱疹后神经痛的风险是未接受治疗者的6.44倍（95%CI：1.26～32.90），初诊时患有严重疼痛的带状疱疹患者罹患带状疱疹后神经痛的风险是没有或轻微疼痛带状疱疹患者的3.08倍（95%CI：1.10～8.62），上臂出疹的带状疱疹患者罹患带状疱疹后神经痛的风险是上臂无疹的带状疱疹患者的3.46倍（95%CI：1.10～10.90）［9］。患有严重的免疫抑制疾病患者更容易罹患带状疱疹后神经痛，如患有白血病的带状疱疹患者罹患带状疱疹后神经痛的风险是未患白血病带状疱疹患者的2.07倍（OR=2.07，95%CI：1.08～3.96），患有淋巴瘤的带状疱疹患者罹患带状疱疹后神经痛的风险是未患淋巴瘤带状疱疹患者的2.45倍（OR=2.45，95%CI：1.53～3.92）［25］。此外生活紧张也是带状疱疹后神经痛的危险因素［26］。

1.5 接种水痘疫苗对带状疱疹发病率的影响 接种水痘疫苗对带状疱疹流行病学的影响尚需进一步研究。减毒水痘疫苗使水痘带状疱疹病毒潜伏下来，在机体免疫力下降时可以重新激活并引发带状疱疹。澳大利亚的一项研究表明，水痘疫苗接种率的增加在降低水痘发病率的同时增加了带状疱疹的发病率，≥50岁人群水痘发病率1998—1999年为0.16/1 000人年、2000—2005年为2.67/1 000人年、2006—2012年为1.39/1 000人年，而对应50～59岁年龄组在上述时间段带状疱疹发病率分别为1.04/1 000人年、2.27/1 000人年和3.33/1 000人年［27］。目前国内尚缺乏水痘疫苗接种对带状疱疹发病率影响的研究。

2 卫生经济负担

2.1 卫生资源利用 带状疱疹及带状疱疹后神经痛增加了患者就诊次数和住院次数。日本一项研究表明，≥60岁的带状疱疹病例在首次就诊后270 d内每例平均就诊5.7次，2%的病例需要住院，平均住院时间为9.4 d［28］。在拉丁美洲（阿根廷、巴西和墨西哥）对≥50岁的带状疱疹患者进行的一项研究表明，有5.7%的带状疱疹病人住院［29］。2011年瑞典≥50岁带状疱疹住院病例为640人次，普通门诊44 147人次，专家门诊5 292人次。带状疱疹后神经痛住院病例为217人次，普通门诊829人次，专家门诊570人次［30］。2011/2012财政年，加拿大带状疱疹病例住院率仅为1%，带状疱疹后神经痛病例住院率为5%［31］。在澳大利亚新南威尔士开展的一项带状疱疹病例对照研究表明，带状疱疹病例急性期和亚急性期相比对照组，平均住院次数超额0.06（95%CI：0.04～0.08）次，全科医生超额就诊 1.61（95%CI：1.51～1.69）次，超额开药1.96（95%CI：1.86～2.15）次和超额急诊科就诊0.11（95%CI：0.09～0.13）次；每年带状疱疹相关的超额住院负担在≥80岁的成年人中是最高的，同45～59岁年龄组人群相比，超额住院次数是后者的10倍，超额门诊就诊是后者的3倍，超额开药是后者的6倍，超额急诊就诊是后者的4倍［32］。

美国2005—2009年对免疫缺陷人群（人类免疫缺陷病毒感染，器官移植，骨髓或干细胞移植或癌症以及≥65岁患有癌症老年人）带状疱疹的医疗资源利用率进行比较，发现免疫缺陷人群带状疱疹患者与对照组相比，急诊和门诊就诊次数明显增多，住院时间延长，疼痛药物使用量增多［33］。

2.2 带状疱疹经济负担 直接医疗费用是带状疱疹患者门诊和住院产生的费用，包括挂号费、诊疗费、药费、检查费和护工费等。直接非医疗费用是指交通费、营养费和住宿费等。间接费用为降低的生产力，主要是指患者及其家属因带状疱疹的误工损失。带状疱疹带来的经济负担是巨大的。国内对带状疱疹经济负担研究较少。国外研究表明，意大利带状疱疹门诊病例每例直接费用为166欧元，间接费用为556欧元；带状疱疹住院病例每例费用为2 592欧元［34］。英国2004—2013年间带状疱疹病例平均每年住院费用为0.130（0.128～0.134）亿英镑［35］。2013—2015年日本≥60岁带状疱疹患者每例平均直接医疗费用为43 925日元，平均直接非医疗费用为2 316日元，间接费用为10 872日元，估算每年因带状疱疹经济负担为200亿日元［28］。对拉丁美洲≥50岁的带状疱疹患者进行的一项研究表明，带状疱疹患者人均直接费用为421.52美元，间接费用为446.20美元，总费用为 867.72美元［29］。2011年瑞典≥50岁带状疱疹患者住院总费用为2 178万克朗，普通门诊费用为7 152万克朗，专家门诊费用为1 270万克朗［30］。2011/2012财政年，加拿大马尼托巴市每例带状疱疹病例平均费用为266加元，其中带状疱疹药物费用平均为71.12加元［31］。美国2005—2009年免疫低下人群（人类免疫缺陷病毒感染、器官移植、骨髓或干细胞移植或癌症以及≥65岁患有癌症老年人）带状疱疹费用分别为3 056万美元、13 323美元、2 549美元和3 108美元［33］。2006—2011年美国自体造血干细胞移植病例术后罹患带状疱疹费用为74 875美元，比没有罹患带状疱疹者多花费4 596美元［36］。

2.3 带状疱疹后神经痛经济负担 带状疱疹后神经痛病例费用明显高于没有罹患神经痛的带状疱疹病例。在拉丁美洲对≥50岁的带状疱疹患者进行的一项研究表明，带状疱疹后神经痛病例每例直接费用为1 227.67美元，间接费用为773.46美元，总费用为2 001.13美元［29］。意大利一项研究表明，带状疱疹后神经痛病例每例费用为5 400欧元［34］。加拿大马尼托巴市的研究表明，带状疱疹后神经痛每例病例平均费用为1 614加元，其中每例病例药物平均费用为635加元，住院费用平均为14 258加元。2011年瑞典≥50岁带状疱疹后神经痛住院总费用为1 101万克朗，普通门诊费用为127万克朗，专家门诊费用为137万克朗［30］。加拿大曼尼托巴省2010/2011财政年度带状疱疹后神经痛的费用为63.3万加元，2011/2012财政年度带状疱疹后神经痛的费用为76万加元［31］。国内尚未对带状疱疹后神经痛的经济负担进行研究。

2.4 老年带状疱疹疫苗 目前国外已有用于预防老年带状疱疹和疹后神经痛的疫苗。2011年3月24日美国食品药品管理局（FDA）最早批准Zostavax®在50～59岁人群中接种带状疱疹疫苗［37］。2017年10月20日，美国FDA新批准含有重组糖蛋白E和新型佐剂（AS01B）的双剂量亚单位疫苗（Shingrix）在50岁以上的成年人中预防带状疱疹［38］。该疫苗由两剂（每种0.5 mL）组成，肌内注射，间隔2～6个月。带状疱疹疫苗不良反应低，能降低带状疱疹和疹后神经痛的发病率，降低疾病负担。但是国内目前尚未批准带状疱疹疫苗上市。

3 小结

带状疱疹好发于中老年人，可使受累的神经发生炎症、坏死，产生神经痛并可持续数月乃至数年，造成严重的经济及社会负担。我国人口老龄化严重，截至2015年底，全国≥60岁老年人口约2.21亿，带状疱疹防控形势同样严峻，但由于缺乏流行病学数据，尚未制定有效的防控手段。目前国内研究主要是关于带状疱疹病例治疗的临床报道，还没有正规的带状疱疹监测系统，尚缺乏带状疱疹的发病水平、经济负担和危险因素研究，国内尚无用于预防老年人带状疱疹的疫苗。因此，应将带状疱疹纳入国家疾病监测系统，评估我国带状疱疹的发病水平和经济负担，同时积极引入带状疱疹疫苗，降低带状疱疹发病率。

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