微创引流植入物在青光眼手术中的应用进展

苏龙，汤欣

青光眼是导致不可逆失明的重要眼疾之一。目前降低眼压的主要治疗方式包括药物治疗、激光治疗和手术治疗。药物治疗要求患者有良好的依从性，且长期应用可能会导致不同程度的全身和局部并发症；激光手术只适合部分患者；传统的滤过手术虽然有着明确的疗效，但也因手术可能带来的并发症和相对大的手术创伤不能被部分患者接受，特别是对于开角型青光眼的疗效尚不能令人满意。最新研究表明原发性开角型青光眼的患病率为1.7%，而在原发性青光眼中开角型青光眼的比例占到了1/3，这一数量不可小视［1-2］。近年来，一系列微型眼内植入装置在青光眼手术中得以应用［3］，特别是应用于一些开角型青光眼患者取得了一定疗效，本文就这些微型植入装置的适应证、原理以及临床效果作一综述。

1 小梁网旁路引流装置植入术

此类手术的主要原理是应用特殊的微型引流装置将房水直接引流入Schlemm氏管，再进入集液管；手术主要依赖于除小梁网以外的外引流通道的功能，但是其降压幅度依赖于房水静脉压，因而受到一定的限制［4］。目前这类装置主要有 iStent、Hydrus Micro-stent。

1.1 iStent iStent系列产品由美国Glaukos公司研发，发展至今，已经经历了三代。第一代和第二代都是基于将房水引入Schlemm氏管的原理，第三代则是完全不同的原理。第一代iStent材质为肝素涂层的钛金属，外观为长径为1 mm的“L”型微型引流支架。这一引流装置预装在微型推送器内，可在房角镜的辅助下，通过透明角膜颞侧切口，将支架的弯头部分通过小梁网置入Schlemm氏管。美国食品药品监督管理局（FDA）于2012年批准了第一代iStent在合并白内障的轻中度原发性开角型青光眼患者中的应用。

Samuelson等［5］比较了单独超声乳化白内障摘除术（123眼）或应用联合iStent植入的超声乳化白内障摘除术（117眼）治疗原发性开角型青光眼合并白内障的疗效，术后随访1年发现在联合iStent植入组眼压低于21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且不依赖降眼压药物患者的比例（72%）远大于单独超声乳化白内障摘除手术组（50%）。Katz等［6-7］报道了分别植入多个iStent的手术效果，随访18个月发现植入多个iStent组的降压效果明显优于单个植入组，但是多个iStent植入给患者带来更大的经济负担，因此并未被推广使用。

由于第一代iStent只能通过右手植入，对于左手操作者并不方便，因此Glaukos公司对于第一代产品进行了改进。第二代iStent左右手均可使用，同时引流装置设计的更小，长径只有360µm，形状类似于子弹形，尖端有4个大小分布均匀的小孔用来引流房水，尖端通过小梁网进入Schlemm氏管，尖端向后为缩窄的颈部，颈部刚好可以卡在Schlemm氏管内壁以及小梁网组织中，末端暴露于前房。第二代iStent设计使用1个推注器携带2个iStent引流装置，可以通过1个切口同时植入，减少了进出眼内次数以及相应的并发症。一项为期1年的临床试验对比了植入2个第二代iStent（治疗组）和应用2种降眼压药物（对照组：前列腺素类药物联合噻吗洛尔）治疗开角型青光眼的疗效，研究中治疗组和对照组基线平均眼压分别为（26.3±2.5）mmHg和（24.8±2.7）mmHg，治疗1年后治疗组和对照组平均眼压分别为（13.0±2.3）mmHg和（13.2±2.0）mmHg，两者疗效相当［8］。Klamann等［9］研究发现应用第二代iStent治疗开角型青光眼患者降压辐度可达33%，治疗假性囊膜剥脱青光眼患者降压辐度达35%，不足之处是该研究只随访了6个月，长期的结果还有待观察。

iStent植入的术中并发症主要为前房积血（2.3%～70%），前房积血主要是血液自Schlemm氏管的逆流，这一并发症同时也标志着引流装置植入了正确的位置；术后并发症主要包括管道纤维包裹阻塞、虹膜周边前粘连以及iStent移位［7-9］。有研究应用组织纤溶酶原激活剂注入前房试图溶解纤维蛋白包裹，但没有获得成功［10］。另有学者应用Nd-YAG激光打通阻塞的iStent，应用虹膜成形术解除周边虹膜前粘连，术后患者眼压获得良好控制［11］。由于iStent的降压效果与表层巩膜静脉压相关，对于基线眼压较低和肥胖以及代谢综合征的患者要特别关注。

1.2 Hydrus Micro-stent Hydrus微型支架由美国Ivantis公司研发，长径8 mm，预装在植入器内，可通过颞下1～1.5 mm透明角膜切口植入鼻侧一个象限的Schlemm氏管内，释放后，支架扩张，从而增进房水的引流，主要适用于慢性开角型青光眼。HYDRUSⅡ试验［12］报道了针对开角型青光眼患者的为期2年的临床随机对照试验结果：治疗组（50眼）应用Hydrus联合超声乳化白内障摘除手术治疗，对照组（43眼）应用单独超声乳化白内障摘除手术治疗；术后随访2年：治疗组平均眼压为（16.9±3.3）mmHg，80%的患者眼压较术前下降了20%，对照组平均眼压为（19.2±4.7）mmHg，46%的患者眼压较术前下降了20%；治疗组中73%的患者术后不再需要青光眼药物辅助治疗，而对照组只有38%。Fea等［13］报道了67例开角型青光眼患者接受Hydrus植入联合超声乳化白内障摘除术的研究结果，随访2年，64%的患者不需要药物即可获得良好的眼压控制。与Hydrus相关的虹膜局部前粘连是主要的术后并发症（12%），但这一并发症并未对研究结果产生显著影响［12］。

2 脉络膜上腔引流装置

基于前房和脉络膜上腔的压力差，增加葡萄膜巩膜途径的房水排出也是研究的焦点之一，近年来有一些相关研究报道了房角镜辅助的引流器植入，引流目标标定在脉络膜上腔。

2.1 CyPass Micro-Stent 由美国Alcon公司研发的CyPass微型支架，长6.35 mm，可以通过透明角膜切口，在房角镜辅助下植入，创建从前房到脉络膜上腔的房水引流通道。CyPass微型支架主要被用来治疗轻中度开角型青光眼。Hoeh等［14］报道了142例167眼接受CyPass微型支架植入的手术效果，患者基线平均眼压为（20.2±6.0）mmHg，手术后12个月平均眼压为（15.9±3.1）mmHg；研究发现对于高眼压组（平均眼压≥21 mmHg）的降压幅度要大于低眼压组（平均眼压＜21 mmHg）。另一项针对开角型青光眼的多中心随机对照研究发现：超声乳化白内障摘除联合CyPass微型支架植入组（治疗组）中77%的患者、单独超声乳化白内障摘除手术组（对照组）中60%的患者眼压下降了20%以上［15］。CyPass微型支架植入的主要并发症包括早期的低眼压，一过性前房积血，引流装置阻塞、移位，一过性视力下降，虹膜睫状体炎及白内障形成［16］。

2.2 iStent Supra iStent Supra是Glaukos公司推出的第三代iStent，与前两代的原理不同，iStent Supra引流管与Cypass的设计理念基本一致，是通过沟通前房与脉络膜上腔的房水流出通道以达到降低眼压的目的，适用于多种类型的青光眼患者。在一项为期5年的前瞻性研究中，接受过1次以上青光眼手术并且需要1～3种局部点眼治疗，眼压仍然大于18 mmHg的80例难治性青光眼患者术前不用药物治疗的平均眼压在（26.4±2.4）mmHg，所有患者接受了2个iStent和1个iStent Supra植入并联合曲伏前列腺素治疗，术后48个月时97%的患者眼压小于15 mmHg，98% 的患者眼压小于18 mmHg［17］，该研究仍在继续随访中。

2.3 The SOLX gold micro shunt（GMS） GMS是由24K金制成的长方形双层结构引流装置，大小为44µm×5.2µm×3.2µm，最新一代厚度为68µm。在两层之间有9个并排的管道供房水自前房引流进入脉络膜上腔，前房端有一个300µm直径的大孔和60个100µm直径的小孔引流房水进入中间的引流管道，脉络膜上腔端有117个直径为110µm的孔隙将房水自引流管引入脉络膜上腔。一项前瞻性非对照临床试验中显示，55例经历了至少1次以上青光眼手术失败过程的难治性青光眼患者接受GMS植入，术后随访2年，平均眼压从术前（30.8±8.8）mmHg下降到（13.7±3.0）mmHg，药物依赖从术前平均（2.13±1.61）种下降至1.55种［18］；另一项前瞻性随机对照试验比较了GMS与Ahmed青光眼阀的疗效，随访5年结果显示两者有着近似的疗效［19］。GMS植入的术后并发症主要包括引流装置纤维包裹、引流通道阻塞［20］。

3 结膜下引流装置

3.1 XEN凝胶支架 与传统滤过手术类似，一部分引流装置的设计是将房水引流到术中制作的巩膜瓣下以及球结膜下，目前常用的有引流阀和引流钉，但这些引流装置都需要制作结膜瓣和巩膜瓣，手术创伤较大。最近，一种新型的利用猪胶原蛋白和戊二醛交联材料制成的微型XEN凝胶支架被用于治疗青光眼，特别是一些难治性青光眼［21］。这个装置由爱尔兰Allergan公司研发，长6 mm，有1个管腔样结构，根据管腔内径不同分为45、63、140µm 3种规格。XEN凝胶支架主要通过不同长度和内径来控制房水外流量。目前只有内径为45µm在进行临床试验，这种特殊材料脱水时比较坚韧，和房水接触时变得柔软，可弯曲，与眼表组织有非常好的相容性。适应证为球结膜没有瘢痕的原发性开角型青光眼。植入XEN凝胶支架时只需要通过球结膜的一个微小的自闭性透明角膜切口即可，植入后由于瘘管效应即在球结膜部分产生一个小的滤过泡，这一过程几乎对结膜和结膜下组织没有干扰，但是为了避免滤过泡周围瘢痕形成，推荐植入前20 min于结膜下常规注射10µg丝裂霉素。

Pérez-Torregrosa等［22］报道了应用 XEN 凝胶支架联合超声乳化白内障摘除手术治疗原发性开角型青光眼的疗效，术前患者在平均应用3种降眼压药物的基础上平均眼压为（21.2±3.4）mmHg，手术后平均眼压下降了29.3%，这组病例中有2眼因结膜下出血未能完成，1例患者术后5个月出现滤过泡包裹。XEN凝胶支架使用相关的并发症包括：术后低眼压，多出现在术后1个月内，可以通过前房重建来治疗；术后滤过不畅，可以通过针刺分离和局部抗代谢药物注射来治疗［21-23］。

3.2 InnFocus MicroShunt InnFocus MicroShunt是由一种超稳定的高分子聚合物制成的微型引流管，这种材质具有非常好的生物相容性，极少出现前房反应、滤过泡包裹、新生血管化、显著的炎症反应以及纤维化，因此管道可以长期保持通畅。

InnFocus MicroShunt植入时需要先制作1个1 mm宽的浅层巩膜隧道，1个25G针头通过隧道穿过巩膜板层，进入前房，引流装置通过25G针的管道植入，装置的尾部有2个鳍样结构固定在隧道外口，手术需要联合使用丝裂霉素。为了评价丝裂霉素的浓度和注射位置是否影响手术效果，Riss等［24］对87例接受InnFocus微型引流管治疗的患者进行了为期12个月的随访，尽管理论上接近角膜缘使用高浓度的丝裂霉素可以获得更低的眼压，但实际研究结果显示不同位置和不同浓度的组合应用对最终InnFocus微型引流管的降压效果的影响相似。后来，在Riss的研究基础上，Pinchuk等［25］对病例进行了2年的随访，Batlle等［26］进行了3年的随访，共有23眼完成了最后的随访，81.8%的术眼眼压小于14 mmHg。手术并发症包括术后早期一过性低眼压和浅前房（13%）以及葡萄膜渗漏（8.7%）。

4 问题与展望

虽然使用滴眼液控制眼内压比手术治疗更为安全，但是无法避免长期应用点眼治疗时药物本身以及防腐剂带来的眼表危害；同时由于各种传统的以及改良的滤过手术的并发症很难被患者所接受，所以很多情况下患者可能会更愿意去接受一个风险相对较低的微创引流手术治疗而避免长期使用滴眼液和传统手术治疗。在CyPass研究中，单独植入CyPass可使83%药物不能控制眼压的患者避免接受小梁切除术［16］。对于某些患者，1个CyPass支架不能替代小梁切除术的降压效果时，可使用多个支架以达到降压效果。另外，植入物的使用可节省医疗成本，在加拿大的医疗系统的经济分析中提出植入2个iStent比二联或三联的降眼压治疗方法明确节省了6年内医疗成本［27］。类似的研究在结膜下及脉络膜引流装置中也有报道，这可能与后续检查治疗花费和大量时间成本下降有关。由此可见，青光眼微创引流装置应该是青光眼手术治疗的发展方向。

然而，虽然青光眼引流装置在青光眼治疗中都具有一定的疗效，但是临床实践中仍然存在各种各样的缺陷，在使用中受到一定的限制，没有一种装置可以满足所有患者的需要。面对适合应用微创植入装置的青光眼患者时，首先要考虑植入哪种装置：iStent和Hydrus微型支架都是改善房水自Schlemm氏管流出，降压效果有限，多用于轻度至中度青光眼；iStent可以作为独立装置用于继发青光眼和滤过手术失败的青光眼，也可以应用于联合白内障手术中，可有效降低眼内压，减少药物的使用，Hydrus微型支架比iStent微型支架更大和更长，有更好的改善解剖流出通路的可能性。然而目前2年内的研究发现两者植入效果并无明显差异，需要长期的大样本随机对照研究观察两者的优劣；其他微型装置增加了自脉络膜上腔和结膜下空间通道排出房水的流量，可用于更严重的青光眼［28］，目前亦缺少长期大样本的随机对照试验来证实这类装置在临床应用中的确切优势。

此外，不同植入装置使用的安全性也是值得考虑的，如XEN凝胶支架被认为有良好的降低眼压的效果，但其复杂的植入及术后管理需要权衡植入的利弊。结膜下引流的MicroShunt也不能被视为传统引流手术的直接替代品，因为其似乎不能实现较低的目标眼压，但对于一些眼压不需要降太低又不耐受小梁切除术的患者，MicroShunt装置也是个不错的选择，其植入的简单性和安全性要高于XEN凝胶支架［3］。与传统滤过手术相比，应用微创引流植入物的手术具有创伤小、恢复快等优点，值得推广。同时，微型植入装置的成本不可忽略，这也是目前研究的主要方向之一，已经有研发团队设计出低成本的基于沟通前房和脉络膜的微型植入物Aquashunt用于临床［29］，但尚缺少随机的大样本临床试验验证疗效。期待将来有更多低成本、微创的手术方式和引流装置应用于青光眼的临床治疗。