三例典型无功能胰腺神经内分泌瘤诊疗分析

牛连杰 ，张雅敏

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendo⁃crine tumors，PNETs）是一种较少见的肿瘤，常见于中老年人，发病率为1/10万，约占原发性胰腺肿瘤的3%，且易发生早期远处转移［1］。无功能胰腺神经内分泌瘤（NF-PNETs）可发生在任何年龄段，30～60岁是其发病年龄高峰。发病部位多位于胰头部（约50%），也可见于胰体、胰尾部。世界卫生组织（WHO）2010年分级系统根据核分裂象和细胞增殖指数Ki-67将PNETs分为G1、G2、G3级。本文3例均经病理及免疫组化确诊且分别为G1、G2、G3级，报告如下。

1 病例报告

例1 男，75岁。主因右上腹间断疼痛1个月余，于2012年7月10日入住天津市第一中心医院肝胆外科。患者于1个月前无明显诱因出现右上腹疼痛，与体位无关，无腹胀、腹泻，无恶心、呕吐，无便血、黑便，近1年体质量减轻7 kg。患者既往体健。查体：巩膜黄染，右上腹可触及韧性包块，不可移动，腹部微膨隆，左肋下可触及肝缘，质硬。实验室检查：糖蛋白抗原199（CA199）272.3 kU/L，甲胎蛋白（AFP）719 kU/L，碱性磷酸酶（ALP）898.2 U/L。CT提示胰头区胆总管下端探及低回声团，大小约11.2 cm×10.3 cm×9.0 cm，边界模糊，形态不规则，肝上见多发低回声团，边界规则，最大为5.0 cm×4.2 cm×3.8 cm，初步诊断：胰腺恶性肿瘤，胰腺恶性肿瘤肝转移？患者于2012年7月19日行剖腹探查术，开腹发现肿瘤已无法全部切除，遂行减瘤手术。患者送检物切面呈实性，灰白色，质韧。免疫组化：Ki-67阳性细胞增殖指数约为47%（图1A1）、突触素（Syn）、嗜铬颗粒蛋白A（CgA）、CD56、CK、神经元特异化烯醇化酶（NSE）阳性、细胞角蛋白7（CK7）大灶性阳性。病理诊断（图2A1）：（胰腺）神经内分泌瘤（NET G3），核分裂象密集处约35个/10 HPF（每10个高倍镜视野内35个），侵犯神经，间质脉管内可见瘤栓。术后患者一般情况较差，予营养支持等对症治疗。患者自入院起84 d后在院内死于肝肾功能衰竭。

例2 女，55岁。主因上腹疼痛伴消瘦半年，于2011年7月6日收入天津市第一中心医院肝胆外科。患者于半年前无明显诱因出现上腹部疼痛，与体位无关，伴纳差，无腹胀、腹泻，无恶心、呕吐，无反酸、烧心，无便血、黑便，近半年体质量减轻10 kg。患者既往高血压病史3年，最高达170/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前口服氨氯地平降压，血压控制可。查体：上腹部压痛。实验室检查：CA199 28.59 kU/L、ALP 598.5 U/L。CT：胰头区胆总管下端探及低回声团，大小约为4.1 cm×4.1 cm×3.6 cm，边界清，形态不规则，彩色多普勒超声（CDFI）：内探及星点血流信号。初步诊断：胰头恶性肿物；高血压。患者于2011年7月26日行胰十二指肠切除术，术中完整切除胆总管、胃的3/5、胰头（居肿瘤边缘2 cm）及屈氏韧带下端约10 cm小肠，加淋巴结清扫。送检组织1个，胰头部见一肿物，大小约4 cm×3.5 cm×3.3 cm，切面灰白色，实性，质中。免疫组化：Ki-67阳性细胞增殖指数约为18%（图1A2）、Syn、CgA、NSE阳性、CK7小灶性阳性。病理诊断（图2A2）：（胰腺）壶腹周围神经内分泌瘤（NET G2），核分裂象密集处约6个/10 HPF，侵犯神经，间质脉管内可见瘤栓；胃断端、小肠断端、胆总管断端及胰腺断端均阴性。患者自手术后10 d出院，随访至今已80个月，复查未见复发。

例3 女，61岁。主因发现胰尾部占位性病变1周，于2017年1月21日入院。患者于1周前体检时发现胰尾部占位性病变，无腹痛、腹胀、腹泻，无恶心、呕吐，无反酸、烧心，无便血、黑便，体质量无明显减轻。为明确占位性质就诊。患者既往高血压5年，最高达180/95 mmHg，平素口服硝苯地平缓释片控制血压，血压控制可。查体：腹部平坦，无压痛及反跳痛。实验室检查：CA199 18.59 kU/L、ALP 82.4 U/L。CT：胰尾囊性结节，考虑良性囊腺瘤？周围淋巴结未见异常。初步诊断：胰腺囊腺瘤；高血压。患者于2017年1月29日行腹腔镜下胰尾部切除术，切除范围距肿物边缘2 cm。送检组织1个，胰尾部见一肿物，大小2.8 cm×2.0 cm×2.0 cm，灰粉囊肿，内外壁光滑，厚0.2～0.6 cm。免疫组化：Ki-67阳性细胞增殖指数小于2%（图1A3），Syn、CgA、CK19、NSE阳性。病理诊断（图2A3）：（胰腺囊肿）胰腺神经内分泌瘤（NET G1）；未见明显坏死及核分裂象。例3手术后6 d出院，随访至今复查未见复发。

2 讨论

NF-PNETs早期缺乏典型的临床表现，上腹部隐痛多见，也可为钝痛或胀痛，疼痛可向腰背部放射，其他比较常见的症状有纳差、消瘦、黄疸等。50%～75%的NF-PNETs会发生转移而出现转移灶的症状，患者的生存质量与是否发生转移及转移的程度密切相关，常见转移部位依次为胰腺周围淋巴结、肝脏，脾脏、骨骼、肺脏、乳腺［2］。因临床表现不具有特异性，NF-PNETs易被误诊为胰腺炎、早期胰腺癌、胰腺良性肿瘤等疾病，而晚期患者往往伴有腹痛、腹泻和晚期远处转移，易确诊，但患者预后不良［3］。我院收治的3例患者术前影像和相关实验室检查均未给出PNETs的明确诊断。

Fig.1 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(IHC，×100)图1 无功能性胰腺神经内分泌瘤免疫组化镜下表现（IHC，×100）

Fig.2 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(HE，×100)图2 无功能性胰腺神经内分泌瘤病理镜下表现（HE，×100）

目前常规的影像学检查的敏感度，特异度及检出率与以前相比有明显提高。超声引导下细针穿刺（EUS-FNA）可为术前提供病理诊断，近年来已经成为诊断PNETs的重要方法［4］。考虑到胰腺癌种植转移，目前该检查尚未在我院做临床推广，故文中3例患者均未做该检查。除此之外还可以进行的检查：经皮经肝穿刺脾静脉分段取血、动脉造影［5］。但所有的影像学检查方法只能帮助肿瘤定位，无法提供肿瘤预后信息。文中3例患者的影像学检查均未给出明确疾病诊断。目前临床上，病理及免疫组化检查是诊断神经内分泌肿瘤的金标准。现在应用最广泛也最特异的免疫组化神经内分泌标志物有Syn、CgA。Syn敏感性高，CgA特异性强，两者搭配，可准确诊断几乎所有的PNETs［6］。WHO 2010年分级系统中，PNETs根据病理核分裂象和细胞增殖指数Ki-67可分为G1、G2、G3级，且分级越高，恶性度越高，预后越差［7］。无功能神经内分泌瘤早期患者（G1、G2期）较晚期患者（G3期）有较高的生存率和生活质量［8］。Strosberg等［9］报道的146例PNETs患者中生存时间超过103个月者占75%，国内要文青等［10］报道的PNETs患者5年无进展生存率为91.4%；发生转移的PNETs患者5年无进展生存率为60%。本文中例1分级为G3级，患者病情发现较晚且多发脏器转移，行减瘤手术后患者预后不佳，最终死于多脏器功能衰竭。例2分级为G2级，发现较早，手术治疗至今80个月患者健康状况良好，复查未见复发。例3因体检发现该病，肿瘤体积小、无侵润及转移，手术后预后良好，随访至今未复发。

手术是NF-PNETs的主要治疗手段，也是目前唯一可能治愈NF-PNETs的方法。小于2 cm的NFPNETs可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。大于2 cm或有恶性倾向的PNETs，无论是否有功能，均建议手术切除，必要时可切除相邻器官和清扫区域淋巴结［11］。偶然发现的≤2 cm的NF-PNETs，是否手术切除尚有争议，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获益，衡量利弊做出选择［5］。目前认为进展期或有远期转移的NF-PNETs的减瘤手术或姑息原发灶切除不能延长患者的生存时间，但对于仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理。综合以上研究，NF-PNETs患者符合手术指征的应积极手术治疗，对于肿瘤不能完全切除的患者，也应积极综合治疗。