新生儿及母亲临床特征对先天性甲状腺功能减退症筛查的影响

明丹 ，郑荣秀

先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）是一种由于先天性原因造成的甲状腺素缺乏的常见内分泌疾病，若出生后未及时治疗，将导致患儿生长迟缓和智力发育落后。近年来，全球CH发病呈上升趋势［1-2］，早期准确诊断并早期治疗对于新生儿的正常发育至关重要［3-4］。但是，CH早期缺乏特异性的临床症状或者症状轻微，极易延误诊断或漏诊，为此对新生儿进行群体筛查是早期发现CH的主要方法。2010年卫生部颁布《新生儿疾病筛查技术规范（2010版）》要求采集新生儿足跟血测定促甲状腺激素（TSH），以早期筛查出TSH水平升高的新生儿，然后再采集静脉血测定甲状腺功能而确诊CH。国内外指南或共识均已指出部分低出生体质量或早产儿可表现出延迟性TSH升高，从而导致常规足跟血TSH筛查出现假阴性而漏诊CH［5-6］。本研究旨在通过分析新生儿初筛和确诊CH时TSH水平的变化，为避免漏诊提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2016年1月—2017年11月于天津医科大学总医院分娩的活产新生儿共9 936例，经家属同意签字后常规行足跟血TSH筛查，本研究纳入足跟血TSH初筛阳性的新生儿206例，同期1∶1随机抽取足跟血TSH初筛阴性的新生儿206例作为正常对照组，详细记录2组新生儿的性别、胎龄、体质量，以及母亲妊娠期是否合并甲状腺疾病、妊娠期糖尿病及贫血。根据新生儿胎龄及出生体质量分为早产（＜37周）、足月产（≥37周至＜42周）、过期产（≥42周）；低出生体质量儿（＜2 500 g）、正常体质量儿（2 500～3 999 g）、巨大儿（≥4 000 g）［7］。根据母亲既往疾病史或血清TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）检查结果分为甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症［8］。本研究经医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 标本采集 根据卫生部《新生儿疾病筛查技术规范（2010版）》，新生儿出生后充分哺乳，于出生后3～7 d内，常规无菌操作采取新生儿足跟血，滴于专用滤纸片上，血斑完全渗透滤纸，并在信息卡上标注单位名称、产妇姓名、年龄、新生儿性别、出生日期及联系电话。室温下自然晾干，置入无菌塑料袋内，于2～8℃冰箱保存。血卡定期由专人负责收取并送至天津市妇女儿童保健中心检测。

1.3 初筛检测方法与标准 血片标本TSH检测采用免疫荧光法，使用芬兰Wallac公司DELFIA 1234型全自动分析仪和新生儿滤纸干血TSH试剂盒，实验步骤严格按照试剂盒内说明操作。血片TSH≥9 mIU/L为初筛阳性，筛查中心立即通知我院，再采集新生儿足跟血进行复查，若复查后TSH仍高于该值，则视为CH可疑，予以召回进行确诊。

1.4 确诊方法和标准 采集新生儿空腹静脉血，离心后收集血清，采用德国罗氏公司Cobas e601全自动化学发光免疫分析仪，检测TSH、FT3和FT4。参照2014年欧洲儿科内分泌学会先天性甲状腺功能减退症指南诊断标准［6］：当TSH升高，FT3、FT4降低，确诊为先天性甲状腺功能减退症；当TSH升高，FT3、FT4正常，诊断为高TSH血症。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TSH初筛阳性新生儿临床资料分析 本研究足跟血TSH初筛阳性新生儿206例，初筛阳性率2.07%，TSH 9.00～19.10 mIU/L，平均（10.07±1.58）mIU/L。与TSH初筛正常的新生儿相比，TSH初筛阳性新生儿体质量更低，低体质量新生儿比例更高，而2组新生儿性别、胎龄，以及早产、足月产和过期产比例差异无统计学意义，见表1。

2.2 TSH初筛阳性的新生儿母亲的临床资料分析 206例TSH初筛阳性新生儿的母亲合并症前3位为贫血72例（34.95%）、妊娠期糖尿病56例（27.18%）和甲状腺疾病22例（12.62%）。TSH初筛阳性新生儿的母亲合并甲状腺功能减退症（甲减）比例（5.34%）明显高于初筛正常新生儿组（1.46%），并且甲状腺功能测定TSH水平更高，FT3和FT4水平更低。此外，2组母亲合并贫血、妊娠期糖尿病、亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减）及甲状腺功能亢进症（甲亢）的比例，以及血红蛋白、空腹血糖比较差异无统计学意义，见表2。

2.3 TSH初筛阳性并且确诊为CH的临床资料分析 206例TSH初筛阳性新生儿中确诊为CH 8例，检出率1/1 242。CH新生儿静脉血TSH 10.50～20.40 mIU/L，平均（13.53±4.11）mIU/L；FT3 1.98～2.53 pmol/L，平均（2.20±0.23）pmol/L；FT4 2.27～9.54 pmol/L，平均（6.20±2.53）pmol/L。确诊为CH的8例新生儿体质量虽然在正常范围内，但是仍低于复查为正常的新生儿；CH组母亲合并甲状腺功能减退症的比例明显高于复查为正常新生儿组，并且甲状腺功能测定TSH水平更高，FT3和FT4水平更低。CH组与复查正常新生儿的性别、胎龄、母亲合并亚甲减和甲亢的比例差异均无统计学意义，见表3。

3 讨论

CH因临床缺乏特异性症状，极易被延误诊断或漏诊，导致儿童智力及体格发育落后，为患儿家庭及社会带来严重的负担。在国外，CH发病已呈上升趋势［1］，我国也调查了北京市1989年—2014年CH的发病率，发现CH总体发病率为1/2 724，而年度发病率由1989年的1/8 929上升至2014年的1/1 961，呈明显上升趋势［2］。本研究对天津市单家医院的新生儿TSH筛查分析显示，CH检出率为1/1 242，明显高于全国平均水平（1/2 033）［9］，但是和最近印度所报道的CH发病率（1/1 130）相当［10］。各地区CH发病率不一致的原因可能是地理环境、生活习惯及确诊界值的选择等多方面因素［11］；而本文为单中心研究，也可能由于生活环境、就诊孕妇合并症多而导致估算的CH检出率偏高。随着CH发病率显著升高，全球都迫切需要提高足跟血TSH诊断的准确性，避免假阴性而漏诊。

Tab.1 Comparison of clinical data between TSH screening positive and normal neonates表1 TSH初筛阳性和正常的新生儿临床资料比较 （n=206）

Tab.2 Comparison of maternal clinical data between TSH screening positive and normal neonates表2 TSH初筛阳性和正常新生儿的母亲临床资料比较 （n=206）

Tab.3 Comparison of clinical data between confirmed CH group and normal group表3 TSH初筛阳性确诊为CH的临床资料比较

虽然对新生儿群体行足跟血TSH筛查取得了满意的效果［3］，但是国外研究显示：出生体质量＜1 500 g或胎龄＜32周的早产儿CH发病率为1/300，而对这类新生儿行TSH初筛阳性仅占到1/3［12-13］。陈锦国等［14］对226 390例新生儿进行足跟血片TSH筛查，发现低出生体质量儿、巨大儿的CH发病率较高，建议在新生儿筛查阶段对低出生体质量者宜推迟采集测定足跟血TSH。张靖辉等［15］探讨了早产儿和极低出生体质量儿可能出现延迟性TSH升高，认为其原因主要为下丘脑-垂体-甲状腺轴的不成熟、早期碘的负平衡、过早接触如多巴胺等药物而抑制TSH水平，甚至可能与宫内接触抗甲状腺药物相关。由此，2014年欧洲儿科内分泌学会CH指南明确要求出现下列情况时应在新生儿出生后2周进行第2次筛查：（1）早产儿。（2）低体质量和极低体质量儿。（3）危重新生儿。（4）出生24 h内采集血液标本。（5）多胞胎（尤其是同性别双胞胎）［6］。

本研究对TSH初筛阳性的新生儿和初筛正常的新生儿进行分析，发现TSH初筛阳性的新生儿体质量低于正常新生儿，特别是低体质量新生儿比例明显高于后者，但是新生儿的性别，胎龄以及早产、足月产和过期产比例差异无统计学意义；确诊为CH的新生儿体质量虽然在正常体质量范围内，但是亦低于复查为正常的新生儿。本研究与陈锦国等［14］所发现低出生体质量儿TSH初筛阳性率较低的结果相反，可能原因为2011年CH诊疗共识［5］发布之后，我院对于部分高风险新生儿（极低出生体质量或早产儿），会在TSH初筛2～4周后，再次复查足跟血TSH，发现了部分TSH延迟升高所导致的初筛假阴性新生儿。

除了低体质量及早产可引起TSH异常，刘颖等［16］对影响新生儿CH的影响因素进行Logistic多元回归分析，发现新生儿父母亲年龄≥35岁及母亲有甲状腺疾病家族史、焦虑情绪、不良嗜好、妊娠期合并甲状腺疾病、用药史和辐射接触史是新生儿CH患病的主要危险因素。周进福等［17］也发现新生儿CH与母亲孕龄、妊娠期糖尿病、妊娠合并甲状腺疾病以及新生儿出生体质量、胎龄、胎数、胎儿窘迫、伴发其他出生缺陷等有一定关系，认为应加强围孕期保健，减少高危因素，降低CH发病率。与此类研究结果相似，本研究也发现母亲合并甲状腺功能减退症会明显提高TSH初筛阳性率，也会明显增加患CH的风险，但是母亲合并贫血、妊娠期糖尿病、亚临床甲状腺功能减退症及甲状腺功能亢进症时未发现增加患CH的风险。所以在临床工作中，妊娠合并甲状腺功能减退症应引起重视，应加强计划妊娠及妊娠早期妇女的甲状腺疾病筛查，对于甲状腺疾病的孕妇应尽早治疗，使相关实验室检查结果尽早达标，以保证母体及胎儿的健康。然而，本研究亦存在不足，最终确诊为CH仅8例，故可能导致研究未发现性别、胎龄及母亲合并妊娠糖尿病和贫血对CH发病风险的影响，尚需纳入多家医院及更多新生儿进一步分析。

综上所述，新生儿低体质量及母亲合并甲状腺功能减退症影响CH的初筛和确诊，在临床筛查CH时应特别注意，可多次筛查及监测，以避免漏诊。