PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控重症肺炎Treg/Th17平衡中的作用及中医药研究进展*

黄 坡 郭玉红 徐霄龙 何莎莎 刘清泉 ，△

（1.首都医科大学，北京 100069；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；3.北京市中医研究所，北京 100010；4.中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室，北京 100010）

重症肺炎的病死率高达30%～50%，并可导致严重的并发症，加重医疗负担［1-6］。目前多采用美国IDSA/AST制定的重症肺炎判定标准［7］。社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）均可引起。近年来重症肺炎的免疫机制研究成为热点，并有望成为重症肺炎治疗新的突破口。Treg/Th17的失衡在重症肺炎的发病中起到关键作用［8］，mTOR主要通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路调控 Treg/Th17的平衡［9］。中医药在重症肺炎的机制探讨和治疗方面均有很大的突破与进展，尤其是针对多重耐药菌感染的重症肺炎患者有着较好的疗效，并在免疫调理方面具有得天独厚的优势。

1 重症肺炎中Treg与Th17细胞的失衡

有研究表明，重症肺炎的产生与病原体感染后失控的炎症反应存在一定的关系，促使局部炎症向全身性炎症发展，而非病原菌和毒素直接损伤的结果［10-11］。重症肺炎在老年人群中更加常见且病死率高，究其原因，除合并多种基础疾病外，有研究者提示还应考虑到免疫功能紊乱方面的因素［11］。目前已经证实，老年感性性患者存在一定程度的淋巴细胞凋亡，免疫功能受到极大的损害，从而丧失了在感染早期对促炎反应的调控，促使全身炎症反应的发生，最终导致器官功能障碍［12］。

Th17细胞是一种能在核转录因子（ROR-γt）调控下特异的分泌IL-17的CD4+T细胞，IL-17细胞能够加重炎症反应，在重症肺炎患者血清中高表达［13］。Treg是一种具有免疫抑制活性的CD4+T细胞亚群，通过释放IL-10和TGF-β来抑制炎症因子的表达［14］。叉状头盒P3（Foxp3）是Treg的重要转录因子，它的持续性表达是Treg维持抑制活性的关键因素。因此，Th17细胞主要通过分泌IL-17来达到促炎作用，而Treg的免疫抑制作用主要表现在保持机体的自身耐受性，降低过激的炎症反应，抑制炎症因子的表达，降低对机体的损害程度［15］。

Th17细胞和Treg细胞均来源于CD4+T细胞，在分化上具有密切的联系。初始CD4+T细胞受到外界抗原刺激后，分化成不同亚型的效应T细胞。其中，在TGF-β单独诱导下可分化为Treg细胞；而当同时存在IL-6时，可以诱导ROR-γt的表达。而ROR-γt的表达与Foxp3的表达具有反相关作用，抑制Treg细胞的产生，促进CD4+T细胞分化成Th17细胞。因此，通过抑制Th17细胞的分化及其相关炎症因子的表达，增强Treg的活性，调节重症肺炎患者体内Th17/Treg的平衡，从而调节重症肺炎患者的免疫状态，为重症肺炎的治疗药物机制研究提供新的靶点。有学者通过动物实验发现，在铜绿假单胞菌（PA）致重症肺炎的大鼠模型血液中Treg与Th17均有升高，然而二者升高的疾病阶段和程度不同，Th17细胞在感染的早期阶段明显升高，发展到重症肺炎感染最强的阶段Th17表达达到峰值；而Treg细胞在感染的早期表达水平远低于正常组，而在后期逐渐升高［8］。此项研究结果表明了重症肺炎的感染早期Th17/Treg处于极不平衡的状态。

2 PI3K/Akt/mTOR通路在调节Treg/Th17平衡中的作用

如上所述，改变CD4+T细胞的分化状态，抑制Th17细胞，促进Treg的分化具有重要的意义。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）充当了T细胞分化的核心［16］。mTOR是淋巴细胞激活PI3K信号通路中的一种蛋白激酶，参与细胞的增殖与分化，对Treg/Th17的平衡调节具有重要的作用［17-19］。目前，mTOR被认为是Treg细胞分化与扩增中关键的负性调节因子。降低mTOR的活性，可促进Foxp3的表达，促进Treg细胞的分化与扩增。有研究已经证实，mTOR抑制剂可阻断CD4+T细胞分化为Th17细胞的过程，同时能促进Treg细胞的生成［13］。mTOR抑制剂通过PI3K/Akt/mTOR通路促进Treg基因的表达，同时抑制Th17的分化，促使Treg/Th17平衡向免疫耐受和Treg方向转变。

3 重症肺炎的中医药研究进展

3.1 重症肺炎的中医证候研究进展 目前对重症肺炎的中医证候研究较多，有学者将中医的证候与预后因素和病原体进行关联分析，取得了一定的进展。樊新昱等得出ICU重症肺炎的中医证型主要为肺肾气阴虚痰热壅肺证、肺脾肾阴阳两虚痰闭心神证、心肺气虚痰瘀阻肺证、肺脾气虚痰浊阻肺证、肺气阴两虚表热证［20］。于志丹等归纳出重症肺炎的中医证型主要为阴阳两虚蕴毒证、痰热闭肺证、瘀热蕴毒证、气虚血瘀痰阻证、气阴两虚证。就病死率而言，阴阳两虚蕴毒证、痰热闭肺证和气虚血瘀痰阻证最高［21］。陈佳杰等探讨了中医证型与病原体的关联关系，结果显示风热犯肺证主要以铜绿为主，痰热壅肺证主要以鲍曼不动杆菌和铜绿为主，热闭心包和瘀热蕴肺以鲍曼、铜绿和肺克为主，气阴两虚与邪陷正脱以铜绿和肺克为主［22］。

3.2 中医药对重症肺炎多重耐药的认识与研究进展耐药菌感染与中医学的伏邪理论在发病形式上具有“不谋而合”的特点［23］，伏邪理论强调正与邪两方面。其发病不论是因所匿之邪郁久，积聚到一定程度而暴发，或是因外邪引动内伏之邪而发，在此过程中，正气不足都是其发病的必备条件，即在机体免疫力低下时，伏邪易于暴发。同时我们在临床中也观察到，耐药菌的易感人群大多为ICU、老年体弱及免疫功能低下、合并基础病多、病程相对较长的患者。

我们前期的回顾性研究表明，芪归银方在临床治疗耐药铜绿假单胞菌肺部感染中具有改善预后的作用［24］。基础研究同时也发现该方联合抗菌药具有提高抗菌药敏感性、逆转和延缓细菌耐药、降低耐药菌感染死亡率的作用［25-26］。多数研究显示，中药对耐药菌肺炎的治疗作用不会随菌株耐药机制的改变而改变，疗效相对西药更加稳定，成本也较低。细菌对中药不易产生耐药性，尤其是中药复合制剂［27-29］。

4 展 望

重症肺炎具有高发病率和高死亡率的特点，为ICU中最常见的疾病之一，现已成为医学研究的重要课题。目前随着抗生素的不断升级，耐药菌的出现给重症肺炎的治疗带来了困难，而从免疫角度入手，探讨可能的机制和作用靶点，开展系列的研究将会是未来研究的方向。同时，中医药在抗耐药方面具有一定的优势，应充分发挥中西医结合的优势，采用中药联合抗生素的治疗方式，减少抗生素的使用时间与剂量，尽量避免耐药的发生。但是中药抗耐药菌感染研究仍存在以下问题：中药复方抗菌研究资料相对较少；研究资料多集中于单味中药抗菌的药效学研究，研究模式多是进行体外或体内单独研究；缺乏规范的临床随机对照试验；重实验轻临床；缺乏临床安全、合理用药的科学依据，影响了中药抗耐药菌感染的临床应用和推广。因此，未来需要开展更多高质量的临床试验，为重症肺炎的治疗提高循证医学证据。