性别决定区Y框蛋白18在肿瘤中的研究进展

殷华奇，秦彩朋，张晓威，徐 涛

北京大学人民医院泌尿外科，北京 100044

性别决定区Y框蛋白(sex determining region Y box，SOX)18是转录因子SOX基因家族中的一员。胚胎发育时期，SOX18对心脏发生、血管及淋巴管的生成至关重要，SOX18的突变或者表达异常参与多种疾病的发生及发展过程。近年研究证实，SOX18在多种肿瘤组织及细胞系中存在异常表达的现象，并且SOX18的异常表达也参与了肿瘤的发生发展及转移等过程，本文总结了SOX18的功能特性及其与肿瘤关系的研究进展。

SOX18的结构与功能

人类及小鼠的SOX18基因分别定位于20号染色体q13.33上和2号染色体上。SOX基因家族编码产物具有高度保守的HMG-box，其与SRY基因产物在该保守区的氨基酸相似性达60%。根据其HMG-box的同源程度的差别、蛋白结构及功能，SOX家族分为A～H等8个亚族， 共20个成员，其中，SOX7、SOX17及SOX18共同组成性别决定区Y框蛋白F亚族(sex determining region Y box F，SOXF)[1]。Y染色体性别决定区(sex-determining region of the Y-chromosome，SRY)基因于1990年被首次发现，亦称为睾丸决定基因[2]。SRY基因具有高度保守序列——HMG-box，HMG-box由79个氨基酸组成，SOX基因家族因为具有与此结合区同源的序列而得名[3]。SOX蛋白分为N端和C端，包括HMG-box、激活结构域、抑制结构域及其他功能区域，分别发挥不同的功能，其中HMG-box高度保守，同源性很大[4]。

SOX基因家族在脊椎动物胚胎发育早期决定细胞类型的分化，其中，SOXF亚族因子在心脏发生、血管生成及淋巴管生成中调控着内皮细胞的分化，SOX18可能与SOX7及SOX17通过复杂的方式共同发挥作用，SOXF因子的突变很可能导致人类的血管疾病[5- 6]。转录因子SOX18在人胚胎发育或成人血管发生时瞬时表达于新生血管内皮细胞中，SOX18的自然突变已被证实导致心脏功能障碍，并在一些病例中发生死亡[7]。

在小鼠的胚胎时期，SOX18瞬时表达于血管的内皮细胞[8- 9]。SOX18能够激活血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)，该基因对于维持血管内皮细胞的功能至关重要；同时，SOX18参与激活内皮细胞的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)通路，并与肌细胞增强因子(myocyte enhancer factor 2C，MEF2c)相互作用共同调控血管的发育，SOX18缺失或突变可引起小鼠血管和毛囊发育缺陷[10- 11]。

Prox1是淋巴内皮细胞的调控基因，在小鼠体内，SOX18能够结合Prox1基因的启动子并直接激活Prox1的转录进而调控淋巴管的生成[12- 13]。在斑马鱼的体内实验中，敲除SOX18可导致斑马鱼体内淋巴管的生成数目减少，SOX18可与淋巴管生成因子血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)共同作用进而调控淋巴管的生成[14]。

SOX18与疾病

SOX18的异常与非肿瘤疾病研究证实，人SOX18的缺失或突变可导致毛发稀少—淋巴水肿—毛细血管扩张综合征[15]。SOX18低甲基化是神经管缺陷的危险因素，SOX18低甲基化外加环境及表观遗传因素共同导致神经管缺陷[16]。

SOX18与肿瘤的关系SOX18与前列腺癌：SOX18蛋白在前列腺癌组织中的表达高于正常前列腺组织及细胞系，并且SOX18蛋白的表达强度与前列腺癌患者的临床分期、病理分级及Gleason评分密切相关；在体外实验中，利用小干扰RNA干扰SOX18在前列腺癌细胞系PC3和DU145中的表达后，细胞的增殖和侵袭能力明显受到抑制；体内实验证实，干扰SOX18的表达，前列腺癌裸鼠皮下的成瘤能力减弱，瘤体中体积和重量明显减小，提示SOX18可促进前列腺癌的发生及进展[17]。

SOX18与消化系统肿瘤：研究证实，SOX18在食管癌、胃癌中存在表达异常增高的现象。SOX18 mRNA在胃癌细胞系中表达相对增高[18]。SOX18蛋白在胃癌中的表达明显高于正常黏膜组织，并且SOX18的表达与胃癌的浸润深度、TNM分期及淋巴结转移相关，说明SOX18可能参与了胃癌的进展及转移[19]。

SOX18与骨肿瘤：SOX18 mRNA在骨肉瘤组织中的拷贝量显著高于正常骨组织，敲减骨肉瘤细胞系U2OS 及 MG63中SOX18的表达，细胞周期发生S期比例增高，凋亡增加及黏附能力下降[20]，说明SOX18在骨肉瘤中发挥癌基因的作用。

SOX18与妇科肿瘤：SOX18在卵巢癌及宫颈癌中的表达异常增高[21- 22]。在卵巢癌中，SOX18主要表达于癌细胞核，其次表达于细胞质，统计分析发现，SOX18在胞核中的高表达与卵巢癌的术后残余及分期成正相关，并且是卵巢癌的独立危险因素[22]。在宫颈癌中，作者发现SOX18对宫颈癌细胞的增殖能力及生存能力无影响，但可以通过调控Hedgehog信号途径显著增加宫颈癌细胞的侵袭及转移能力[21]。

SOX18与乳腺癌：在乳腺导管癌组织中，SOX18不仅表达于癌细胞胞核，同时也表达于癌组织中的血管及淋巴管，并且，SOX18在癌组织中的表达与患者的病理分级相关，体外实验证实，SOX18可促进乳腺癌细胞的增殖。同时，SOX18在癌组织中的表达与血管内皮生长因子D(vascular endothelial growth factor D，VEGF-D)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor- 2，HER2)及肿瘤中微血管密度的表达存在相关性，即：SOX18在VEGF-D及HER2表达阳性细胞中的表达增高，SOX18表达高的肿瘤组织微血管密度大。同样，SOX18在HER- 2表达阳性细胞系BT- 474中的表达高于HER- 2阴性细胞系MDA-MB- 231及BO2[23- 24]。在乳腺癌细胞系MCF- 7中，SOX18的失活能够抑制细胞的侵袭能力，这种作用通过引起肌动蛋白细胞骨架的瓦解而实现[25]。

SOX18与肝癌及胰腺癌：SOX18在肝癌中存在过表达的现象，并且对肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭具有促进作用。敲减肝癌细胞系MHCC- 97H及HepG2中SOX18的表达后，细胞周期发生G1期阻滞，G1-S的转化受到抑制，说明SOX18可能通过调控细胞周期从而调控肝癌细胞的增殖；同时，SOX18的表达被抑制后，MHCC- 97H及HepG2细胞的凋亡比例增加，提示SOX18可能通过抑制肿瘤细胞的凋亡从而维持肿瘤细胞的生存[26]。同样，SOX18在胰腺癌中高表达能够促进胰腺癌细胞PANC- 1及SW1990的细胞周期从G1向S期顺利过渡[27]。

SOX18与皮肤肿瘤：蕈样真菌病(阿利贝尔氏病)是原发性皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的一种，SOX18表达于蕈样真菌病微环境的中心微环境及周围微环境中，且中心微环境的SOX18蛋白表达与疾病进展、皮肤侵犯及真皮外的转移密切相关[28]。Ornat等[29]采用免疫组织化学方法检测了35例扁平细胞癌、61例基底细胞癌、15例日光性角化病及15例正常皮肤组织中SOX18蛋白的表达，发现SOX18表达于血管内皮细胞、正常皮肤的基底层细胞、基底细胞癌细胞、日光性角化病细胞及扁平癌细胞中，SOX18在基底细胞癌细胞、日光性角化病细胞及扁平癌细胞中的表达高于正常皮肤，基底细胞癌又高于扁平癌，提示SOX18在基底细胞癌及扁平癌的发生发展中发挥重要作用。在黑色素细胞中，SOX5、SOX9、SOX10、SOX18以调控或调节的方式影响细胞其他基因的表达，这些SOX基因突变或蛋白的异常表达可能引起黑色素瘤[30]。SOX18在黑色素瘤中表达增高，研究者利用SOX18缺陷的小鼠模型发现，SOX18可在小鼠胚胎淋巴管的生成中发挥关键作用，同时也能诱导小鼠肿瘤淋巴管的生成，抑制SOX18能够降低小鼠体内黑色素瘤的淋巴道转移；同时，具有荧光素酶标记的B16-F10黑色素瘤细胞转移到小鼠淋巴结浸润率减小，并且淋巴结浸润率的降低与肿瘤内部淋巴管密度呈现正相关性[31]。

SOX18与肺癌：Jethon等[32]采用免疫组织化学及PCR方法对94例腺癌、89例非鳞癌及15例大细胞癌等198例非小细胞肺癌组织及3种细胞系进行SOX18检测，发现SOX18蛋白主要定位于细胞核，其次为细胞质；细胞核内SOX18蛋白的表达强度与Ki- 67抗原呈现正相关，而细胞质中SOX18的表达与患者的不良预后相关。

总之，SOX18在多种肿瘤中存在过表达的现象，并且对肿瘤细胞的恶性生物学能力具有促进作用，但很多研究只证明了SOX18在癌组织与癌旁组织中的表达差异，对于SOX18在癌旁组织、原发灶组织及转移组织中的表达差异，尚需进一步研究；同时，SOX18与肿瘤患者临床病理特征关系的研究主要集中于肿瘤的分期、分级等病理特征，关于SOX18与肿瘤临床指标关系的研究太少，未来研究应向该方向进行。

SOX18在肿瘤中参与的信号转导机制

SOX18调控的下游靶基因作为转录因子，SOX18单独或与其他因子一起结合于其靶基因的启动子，激活并促进(抑制)其靶基因的表达，进而发挥作用；同时，SOX18也接受其他因子或miR-RNA的调控。

在前列腺癌及胰腺癌细胞中，SOX18通过调控细胞周期蛋白D1(cell cycle protein D1，cyclin D1)、c-myc及基质金属蛋白酶7(matrix metalloproteinase- 7，MMP- 7)的表达从而促进肿瘤的进展，提示SOX18可能通过细胞周期相关通路调控肿瘤的发生及进展[17，27]。SOX18通过调控Ras同源基因家族成员A(ras homolog family member A，RhoA)、血小板源性生长因子B(platelet-derived growth factor beta polypeptide，PDGFB)、胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF- 1R)及MMP- 7等癌基因的表达促进乳腺癌细胞的增殖及侵袭，同时，SOX18表达与HER2的表达呈现明显的相关性，提示SOX18可能通过调控Her途径促进乳腺癌的进展[23- 24]。下调骨肉瘤细胞中的SOX18后，转化生长因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、血小板生长因子A/B(platelet-derived growth factor A/B，PDGF-A/B)及RhoA因子在mRNA及蛋白水平下降，说明SOX18可以调节其表达[20]。Hoeth等[33]采用荧光素酶报告实验证实，SOX18通过结合MMP- 7的启动子区进而激活MMP- 7在内皮细胞中的表达，促进内皮细胞的发育，这是SOX18调控下游基因的直接证据。

SOX18作为转录因子，其调控的下游基因是多种多样的，SOX18不仅能够促进肿瘤内部血管及淋巴管的生成，也能通过调控其他分子促进肿瘤细胞的生物学功能。但关于SOX18所抑制何种基因的转录，目前的研究鲜有报道，因此需要进一步探讨。

SOX18的上游调控基因在Hela细胞中，转录因子透明带精蛋白 (zona pellucida glycoprotein 89，ZBP- 89)和特异蛋白3(specificity protein 3，SP3)及 核因子Y(nuclear transcription factor Y，NF-Y)能够结合到SOX18启动子区序列(-200至-162bp)调控SOX18的表达；并且，ZBP- 89和SP3抑制，NF-Y上调SOX18的表达[34]。在肿瘤细胞系Hela细胞及内皮细胞系E.A.hy926细胞中，SOX18的表达受到早期生长反应基因(early growth response gene，EGR)的调控，说明SOX18是EGR的靶基因[35]。Petrovic等[21]证实，SOX18是Hedgehog信号通路上的靶基因，受到转录因子脑胶质瘤相关蛋白1、2(GLI family zinc finger 1/2，GLI1/2)的直接调控；Hedgehog通路抑制剂可以抑制宫颈癌细胞中SOX18的表达，因此，SOX18接受Hedgehog信号通路的调控。裸替角质层同族体2(naked cuticle homolog 2，NKD2)在胃癌中经常发生甲基化而导致杂合性丢失，NKD2杂合性丢失与SOX18表达增高相关。研究证实，NKD2能够通过抑制SOX18，MMP- 2、7、9的表达从而抑制胃癌转移[36]。Olbromski等[37]发现，SOX18 mRNA在肺鳞癌中的水平明显低于良性肺组织，但蛋白水平在肺鳞癌中明显高于良性肺组织。为了解释此现象，研究人员对肺癌及良性肺组织中的miRNA进行了分析，结果发现miR- 7a及miR- 24- 3p在良性组织中的表达量显著高于癌组织，且miR- 7a及miR- 24- 3p与SOX18的mRNA量呈相关关系，进一步研究证实，miR- 7a及miR- 24- 3p能够调控SOX18 mRNA的转录，因此，可以解释SOX18 mRNA在肺鳞癌中的水平低于良性肺组织，但SOX18 mRNA及蛋白在肺癌中表达分离的具体机制仍不清楚。

SOX18不仅能够靶向激活其下游基因，同时也接受上游基因、miRNA及其他信号分子的调控，但具体的调控方式有待进一步研究。在肿瘤的发生发展过程中，SOX18可被看做连接其上游信号和下游分子的桥梁，接受上游信号的信息并将其传达给下游分子进而调控肿瘤细胞的生物学功能，然而到目前为止，关于SOX18在肿瘤所介导的信号转导并没有形成一条完整的通路，因此，有待继续探讨。

总结与展望

综上，转录因子SOX18在胚胎时期血管及淋巴管生成过程中发挥重要作用，其异常表达对多种肿瘤的发生及进展具有促进作用。SOX18的表达水平与多种肿瘤的分期、分级及预后等特征密切相关，同时，下调SOX18的表达后，肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭等能力明显降低，SOX18通过调控多种基因的转录而调控肿瘤细胞的行为，因此，SOX18可能作为一种分子标志物标志着肿瘤的病理进程。然而，关于SOX18所介导的信号转导机制以及其促进肿瘤发生发展的分子基础依然需要进一步研究。

同时，SOX18可能作为一种分子靶点，具有潜在的靶向治疗价值。Overman等[38]研发了一种能够在生物体内阻断SOX18转录的化合物，这种化合物不仅能够干扰斑马鱼幼体的血管发育，也能降低肿瘤中的血管密度及抑制肿瘤广泛转移进而延长乳腺癌模型小鼠的生存时间。Kim等[39]发现，一种称作Sm4的小分子能够特异性抑制SOX家族中的SOX18，而不能抑制该家族其他成员，这种抑制可阻断肿瘤内部的血管生成，具有抑制肿瘤远处转移的作用。Fontaine等[40]发现Sox18的小分子抑制剂不仅能干扰SOX18 的HMG DNA结合域，还可以与功能重组信号序列结合蛋白(recombination signal-binding protein for immunoglobulin kappa J region，RBPJ)一起扰乱HMG依赖的蛋白质—蛋白质相互作用；这种抑制剂不仅能够抵抗肿瘤中的血管生成，还能在抗血管生成化合物的基础上抑制转录因子活性进而阻碍肿瘤的进展。因此，针对SOX18靶点的研究可能对肿瘤的靶向治疗及药物研发提供参考。

更加深入的研究应该进一步明确SOX18与肿瘤的关系，并探索其介导的信号转导机制、靶向治疗的价值以及其对肿瘤治疗的影响等，这样可能为揭示肿瘤发生发展的分子机制、诊断及治疗提供新的视野。

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