参松养心胶囊抗心律失常作用机制研究进展*

刘志超 唐 倩 王保和

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

伴随着中医近年来的飞速发展，中成药也广泛应用于临床治疗心系疾病之中。心脏冲动的起源部位、节律、频率、传导速度、时间、途径以及顺序等的其中一项出现异常即可诊断为心律失常。心律失常往往归中医学“胸痹”“心悸”“怔忡”等范畴之中。目前临床上抗心律失常的西药，比如胺碘酮、美西律等疗效肯定，然而均有不同程度的肝肾损害及影响甲状腺功能，且这些抗心律失常药物可能引起其他类型的心律失常的发生［1］。参松养心胶囊是在络病理论指导下，结合现代医学对心律失常的认识，由我国自主研制的抗心律失常的中成药，具有强心、扩冠、心肌再灌注的良好药效。大量报道显示，参松养心胶囊在抗心律失常疗效显著［2］。因此本文通过整理相关文献及临床观察实验等，较为深入地探析中药复方参松养心胶囊抗心律失常的作用机制及研究进展。

1 抑制心肌细胞重构

1.1 抑制心肌细胞结构重构 数量庞大的功能异常和组成成分极为复杂的分子和细胞所引起心肌结构、心肌机能和心肌外型的变化，产生了心室重构。而这种结构适应变化主要体现在心肌方面，心肌结构重构在心肌的细胞生物学方面产生了广泛的影响，引发了心肌细胞体积和非心肌细胞因子的改变。有研究通过动物实验，对心梗后左室心肌重构大鼠模型给予灌胃给药，然后观察大鼠心脏结构形态学变化和对心肌组织纤维化的影响，发现了参松养心胶囊能够显著提高大鼠室颤阈值、缩短室颤持续时间，从而对离心性左室重构进行抑制［3］。

1.2 抑制心肌细胞电重构 心肌细胞的电重构是心律失常发生的基础之一，是心脏处于病理状态时的一种电生理变化。有学者提出参松养心胶囊可以改善高血糖氧化应激状态，从而延缓心肌细胞的电重构，并通过制备动物模型实验加以验证［4］。与此同时，该药物还能够改善心脏IVSd（室间隔舒张末期厚度）、LVd（左室舒张末期内径）、LVs（收缩末期左室内径）和EF%（左室射血分数），延长APD（动作电位复极时间），降低心脏不同部位APD的离散程度，进而在心肌细胞电重构和电生理方面有利于消除折返，减少心律失常的发生［5］。张莉等在整体心脏Langendorff灌流条件下进行离体电生理研究，给予电刺激诱发心律失常，通过Masson染色评价心房纤维化程度，最终发现经过灌胃给予参松养心胶囊组的大鼠，心电重构明显降低［6］，说明了参松养心胶囊能降低大鼠心律失常诱发率，其机制可能与抑制心肌细胞电重构有关。

2 减少心肌细胞纤维化

在心律失常的发生发展进程中，细胞外基质不断发生降解，大量的胶原沉积和纤维化，是导致心律波动的主要因素之一。近些年的研究表明，缝隙链接蛋白43（Cx43）可有效控制心肌细胞纤维化，进而在控制心律失常方面起到重要的作用［7］。参松养心胶囊能够有效缩短QT离散度，并且增加心肌组织Cx43数量，减少心肌纤维化面积，从而产生抗心律失常的疗效［8］。张敬等利用动物实验也证实了参松养心胶囊改善心律失常以及心功能也与改善Cx43的表达可能有关［9］。此外，曲川等通过实验发现，参松养心胶囊能够下调NR1（心肌N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚基）蛋白的表达，减少心肌纤维化，进而减少心律失常的发生［10］，这将成为该药物能够有效减少心肌细胞纤维化的有力证据之一。由此可见，增加Cx43表达，延缓心肌纤维化发展，是其能够降低心律失常发生率的关键机制之一［11］。

3 多离子通道阻滞作用

参松养心胶囊在抗心律失常方面，主要的一个作用就是对多离子的阻滞。这种作用不单纯是阻滞，更加重要的是表现出双向调节效果，在抑制心律失常的同时，使得过速的心律能够降低，过缓的心律能够提升［12］。

3.1 对L型钙电流和纳电流抑制作用 构成工作细胞动作电位平台期的主要内向性离子流包括L型钙离子和钠离子。同时，钠离子通道又是在收到刺激后首先被激活的通道，因此也决定了心肌细胞动作电位的高度以及去极化的速率。有可靠报道指出，参松养心胶囊干粉提取液可以使L型钙电流（Ica-L）和钠电流（INa）电流密度电压曲线上移，但不会改变其原有激活、峰值和反转电位，从而产生阻滞作用［13］。高慧燕等通过研究参松养心胶囊对大鼠心肌细胞电位变化的影响，发现阻滞L型钙电流后，减少了跨室壁折返微环路的形成，抑制了2相折返，避免了尖端扭转型心动过速等心律失常的发生，这可能是其抗心律失常的重要机制［14］。连亚军等采用细胞膜片技术，研究参松养心胶囊对氯化钙致大鼠心律失常的抑制作用，发现参松养心胶囊可推迟由钙离子致大鼠室性心动过速出现的时间，降低室性早搏及室颤的发生率［15］。

3.2 抑制钾通道电流作用 在心脏不同部位上，钾电流的种类和密度分布不同，对动作电位复极过程的影响也不同。研究表明有3种不同电压所依靠的外向钾电流影响着心肌的复极过程：瞬间外向钾电流，通道开放较早，是Ⅰ相快速复极的主要成分；延迟整理钾电流，在复极Ⅱ相的快速复极的主要成分，是平台期的主要对外电流，对平台期有着决定性的作用；内向整流钾电流主要介导Ⅲ相的快速复极并且维持静息电位的作用［16］，因此钾电流的分布密度在一定程度上也对心脏复极过程产生了影响。王智泉等通过将Kv1.4△N mRNA注射到非洲爪蟾卵母细胞中，再利用双电极钳制法（TEV）观察参松养心胶囊对Kv1.4△N电生理特性改变的影响，结果示参松养心胶囊对Kv1.4△N通道的峰电流有抑制作用。原理是参松养心胶囊可以加速Kv1.4△N钾通道电流的失活进程，同时也能使其失活后的恢复减慢，表明这可能是参松养心胶囊抗心律失常的作用机制之一［17］。

3.3 控制激活阳离子通道 心脏的病理状态下，超极化激活的阳离子通道（hHCN4）表达上升，起搏电流增大，患者终末期心室肌细胞起搏电流会增大2倍。通过细胞实验发现，参松养心胶囊干粉溶液抑制hHCN4，导致电流密度曲线上移，在自主神经不受影响的情况下，此抑制具有可逆性，洗脱后可恢复到原电流的一定的百分比，属于双向调节［18］。因此，抑制hHCN4起搏电流可能是参松养心胶囊治疗室性早搏的电生理机制之一。

4 改善心脏自主神经功能

临床上常用的无创检测和评估心律失常的指标有2 个：QT 离散度（QTD）和心率变异性（HRV），QTd 反映了心室肌复极不同步性和心电不稳定的程度，HRV则代表了窦性心律变化。改善自主神经功能，关键在于改善心肌抵抗不良应激状态，提高HRV，才能有效调控HR以及提高心肌细胞的兴奋阈和室颤阈［19］。有临床研究证实，参松养心胶囊能够有效降低QTd和提高HRV，与西药胺碘酮联合治疗合并心衰的心律失常效果显著，总有效率观察组（95.5%）优于单纯使用西药的对照组（83.3%）［20］。以上说明了参松养心胶囊能够调节并改善心脏自主神经功能，从而达到控制心律失常的目的。

5 改善心脏前后负荷

心脏负荷，广泛地讲是指心肌收缩前后所遇到的阻力或负荷，前后负荷的增加，通常会引起心律失常的变化。有研究指出，参松养心胶囊能够减轻前后负荷增加对心脏功能所产生的影响，促进心功能的改善，起到强心、扩冠、增加血流量的作用［21］。通过改善心脏前后负荷，进行抗心律失常也是临床上常用方法之一。

6 抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性

在快速起搏的动物模型里，心肌内基质MMP-9的活性相比较窦性心律组增加了50%，提示MMMP-9是心律失常的加速原因，降低MMP-9的活性，也能够改善心律失常［22］。庄小梅等通过临床实验，观察参松养心胶囊对房颤的疗效及对MMP-9水平的影响，以入选患者房颤发作频度、平均每次发作时间及MMP-9水平进行数据统计分析，认为参松养心胶囊对房颤患者疗效显著，且主要机制之一可能是抑制了MMP-9的活性［23］。

7 小 结

参松养心胶囊在抗心律失常的过程中，充分展现出中药复方特有的疗效。目前针对心律失常的治疗手段主要有服药，射频消融，电刺激等，改变原有心肌的电生理状态，继而达到抗心律失常的目的。同样，这些治疗方案也有着明显的不足，在抗心律失常的同时，有一定可能引发新的心律失常，甚至较之前更为严重。因此，具有多靶点治疗的参松养心胶囊常体现出中药特有的优势。陈勇等对168例充血性心衰合并室性心律失常患者进行临床观察，发现西药胺碘酮联合参松养心胶囊的疗效显著高于单用胺碘酮，并且甚至可以明显减少胺碘酮的用量［24］。徐克明等对服用参松养心胶囊的180例心律失常的有效性及安全性进行分析，结果显示参松养心胶囊疗效满意，未见致心律失常、胃肠道紊乱等不良反应，提示该药物安全有效［25］。此外，有学者评估了该药物对一些不耐受抗心律失常西药的患者的疗效，发现了针对这样的患者，心律失常症状能够得到良好的改善，安全性较好［26］。

综上所述，大量的临床证据能够支持参松养心胶囊的抗心律失常疗效，现代药理学也表明，这些都与其抑制心肌细胞重构、调控心肌细胞电生理、自主调节神经功能、多离子通道的阻滞、改善心脏负荷以及抑制蛋白酶的活性密切相关，同时这些作用也组成了该药物治疗心律失常的机制。参松养心胶囊的方剂学配伍，也是在络病理论的指导下，遵从“益气养血、活血通络、清心安神”的治疗大法进行严格组方，在保证安全的前提下，进行多靶点、多途径、多环节的整体治疗［27］。

8 研究的不足与展望

参松养心胶囊与传统西药相比不仅副作用小、价格成本低廉，还能与西药联合使用，共同发挥疗效［28-29］，并且未有报道指出与西药联合后的不良反应。但是，心律失常是由多种复杂因素彼此之间相互影响而产生的一个病理过程，是心脏疾病领域中的难点之一，机制并未完全阐明，这也加大了对药物机制的探析难度。同时，参松养心胶囊的其他治疗效果也未有明确的机制研究定论，如有报道指出参松养心胶囊能够较好地改善维持性血液透析患者的失眠［30］；还有学者发现参松养心胶囊可以针对合并心律失常的血管神经症有显著的治疗作用［31］。在针对参松养心胶囊的药理研究方面的广度与深度仍有欠缺；而且心脏病患者自身多伴有其他疾病，在临床实验中，对患者的伴随症状及其他疾病的状况描述较为模糊；高质量的循证医学数据也比较匮乏；因此需要更多的大规模标准化的临床研究和可靠的实验治疗方案，来深入拓展研究对心律失常的作用机制。

随着近年来医学的先进发展，临床工作者治疗手段的丰富以及学者们的不断探索，继续对参松养心胶囊这类有显著治疗效果且无不良反应的复方制剂进行深入挖掘研究，相信能够明晰参松养心胶囊治疗疾病的机制，并且让临床工作者更加放心、准确用药，甚至能够探索出更有价值的药理作用。

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