中医药治疗早期糖尿病肾病的研究进展

韩明珠 李晓华

[摘要] 糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是导致终末期肾病和糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前DN尚无特异性治疗方法，而对早期DN的干预对患者尤为重要，中医药在治疗早期DN方面有其独特的优势。本文将从病因病机、辨证分型、中医药治疗3个方面就近5年（2014～2018年）来中医药治疗早期DN的研究进展进行综述。

[关键词] 早期糖尿病肾病；中医药；研究进展；综述

[中图分类号] R256.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0042-04

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the most common microvascular complications of diabetes， and is one of the main causes of end-stage renal disease and death in diabetic patients. There are no specific therapeutics for DN， so the intervention of early DN is particularly important for patients. Traditional Chinese medicine has its unique advantages in treating early DN. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine in treating early DN in the past five years （2014-2018 year） from the etiology and pathogenesis， syndrome differentiation and traditional Chinese medicine treatment.

[Key words] Early diabetic nephropathy； Traditional Chinese medicine； Research progress； Review

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其基本病理特征是肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增生与肾小球硬化，临床主要表现为蛋白尿、高血压、水肿以及不同程度的肾功能损害。1987年丹麦学者Mogensen[1]根据DN病理生理特点和演变过程，将1型糖尿病患者的DN分为5期：Ⅰ期为肾小球高滤过期，Ⅱ期为正常白蛋白尿期，Ⅲ期为微量白蛋白尿期，Ⅳ期为临床糖尿病肾病期，Ⅴ期为肾功能衰竭期。2型糖尿病患者的DN可参考以上标准分期。由于DN Ⅰ期和Ⅱ期很难在临床中发现，一旦发现为微量白蛋白尿就是DN Ⅲ期，因此临床上将DN Ⅲ期称为早期DN。对于早期DN若能及时诊断与治疗，则可逆转肾脏损害，延缓病情进展，否则一旦进展到DN Ⅳ期或Ⅴ期，肾功能将呈持续性减退甚至发展为肾功能衰竭，因此早期诊断和治疗DN十分重要。中医药在治疗早期DN方面有其独特的优势，可显著改善患者症状，减少蛋白尿，改善肾功能，延缓DN进展。现将近5年（2014～2018年）来中医药治疗早期DN的研究进展进行如下综述：

1 病因病机

糖尿病属于中医学“消渴”范畴，中医古籍中并无DN的病名记载，DN是现代医学概念，但中医古籍中所记载消渴日久出现的“水肿”“尿浊”“下消”“肾消”“关格”等症与DN的临床表现十分相似。中医学认为DN的病因多与先天禀赋不足、饮食不节、劳欲过度、情志失调等有关，基本病因是本虛标实，阴虚为本，燥热为标。病程日久，则可发生阴损及阳，阴阳俱虚或病久入络，血脉瘀滞。

现代医家结合中医古籍通过临床观察对DN的病因病机有了更深刻的认识。吕仁和教授认为DN的基本病机是消渴病日久，治不得法，耗气伤阴，复加以痰、热、郁、瘀互结于肾之络脉，形成“微型瘢瘕”，逐步使肾体受损，肾用失司，终致肾元虚衰，其中血瘀贯穿于病程始终[2]。曹式丽教授认为肾内络虚、络瘀是DN发生发展的重要因素，“肾络瘀阻”是DN的核心病机[3]。王暴魁教授认为DN是由于血分热邪侵袭肾脏而导致的，并且此热邪不完全同于其他热邪，因其可以导致糖尿病及相关并发症和相应症状的特殊性，所以可单独命名其为“消渴热”[4]。程晓霞教授认为DN早期出现尿微量白蛋白，乃脾气虚衰，上输精气不能归于肺而布散全身，径走膀胱，治节无权所致，故脾虚是DN发病和病机演变的关键环节，且脾失健运是DN转化及进展的关键因素[5]。赵纪生教授认为DN的基本病机是气阴两虚，且以肾脏气阴两虚最为突出，脾肾虚损是DN发病和病机演变的关键环节，瘀血、湿浊是DN的主要病理基础，气阴两虚与瘀血贯穿DN的始终[6]。

2 辨证分型

各医家对该病病因病机的认识不同，因此其分型也不尽相同。董佳妮等[7]采用德尔菲（Delphi）法对全国60位专家进行2轮问卷调查，利用SPSS软件对回收的有效问卷进行分析，结果显示：早期DN辨证分型为肾气虚、脾肾（气）阳虚、肾阴亏虚、气虚血瘀、肾阳虚损、脾肾气阴两虚、气阴两虚。丘立富等[8]通过对21篇早期DN中医证候相关文献进行分析，得出早期DN中医证候分布特点：最常见的正虚证候为气阴两虚（80.9%）、阴虚内热（71.4%）、阴阳两虚（57.1%）；最常见的邪实证候为血瘀证（38.1%），因此认为早期DN主要证型为气阴两虚证和血瘀证。赵进喜等[9]认为DN中医辨证应该在明确临床分期的基础上进行，因此将早期DN辨证分为气阴虚血瘀证（气虚证、阴虚证、血瘀证同见）、阳虚血瘀证（气虚证、阳虚证、血瘀证同见）、阴阳俱虚血瘀证（气虚证、阴虚证、阳虚证、血瘀证同见）。兼夹证包括气滞证、痰湿证、痰热证、热结证、郁热证、湿热证等。

3 中医药治疗

3.1 中药复方治疗

郭相宽[10]运用益气养阴消癥通络方治疗早期DN，能降低尿微量白蛋白，改善肾功能，且无明显不良反应，总有效率达95.24%。白云等[11]运用养生益肾汤防治早期DN气阴两虚证的研究提示，养生益肾汤配合西医常规干预方法对早期DN进行防治，能保护肾功能，对DN病情起到延缓作用，其作用机制可能与下调肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等炎性细胞因子水平有关。刘雪梅等[12]对85例早期DN患者在常规西药治疗的基础上，采用自拟黄芪益肾汤治疗，结果提示自拟黄芪益肾汤可改善患者症状，降低尿蛋白及血糖，改善肾功能及血液流变学指标，从而证实其在治疗早期DN上的确切效果。李明等[13]运用参芪地黄汤治疗53例早期DN，结果提示参芪地黄汤治疗早期DN能调节糖脂代谢，减轻炎症反应，从而减少24 h尿蛋白、尿ACR，延缓早期DN进展。

3.2 中成药治疗

百令胶囊是冬虫夏草菌种经低温发酵研制而成的纯中药制剂，具有补肺肾、益精气之功效。临床研究表明百令胶囊可以降低早期DN患者的尿蛋白，改善肾功能[14]，其机制可能是通过下调内皮细胞生长因子（EGFR）水平及足细胞数量，抑制TLR4信号通路激活及炎性细胞因子的分泌和释放来实现的[15-16]。吴晓燕等[17]就人工虫草（金水宝胶囊）对早期DN辅助T细胞1/2平衡的影响进行了研究，结果表明金水宝胶囊对于早期DN患者肾脏的保护作用可能是通过调节外周血Th1/Th2淋巴细胞的失衡，减轻其免疫炎性反应来实现的。戴璇等[18]通过观察黄葵胶囊联合缬沙坦治疗早期DN的临床疗效，发现黄葵胶囊联合缬沙坦治疗早期DN有较好的协同作用，能够显著降低24 h尿微量白蛋白，改善肾功能，纠正或延缓早期肾脏损伤的进展。有研究表明，黄葵胶囊的主要成分槲皮素能通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、核因子κB（NF-κB）来减少白细胞介素8（IL-8）、纤维连接蛋白（FN）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）等炎性细胞因子的表达，进而减少肾组织低度炎性反应，发挥抗纤维化作用从而产生对肾组织和肾功能的保护作用[19]。槲皮素还可以抑制蛋白质非酶糖基化反应，从而减少肾组织糖基化终产物（AGEs）生成及其受体（RAGE）mRNA表达水平，改善糖尿病大鼠血脂紊乱，改善氧化应激水平，提高机体抗氧化能力，下调TGF-β1、上调Smad7通路的信号传导，从而延缓DN的进展[20-21]。

3.3 中药制剂注射液治疗

肾康注射液主要由大黄、丹参、红花和黄芪组成，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿之功效。任鲁颖等[22]运用肾康注射液治疗早期DN，能降低蛋白尿、血糖，改善脂质代谢紊乱，延缓DN的发展。现代药理研究认为，肾康注射液具有明显的扩张血管，调节血脂，降低血液黏度，抑制血小板及红细胞聚集，从而增加肾脏血流量，增强机体清除免疫复合物，改善微循环，降低肾小球硬化率，降低尿蛋白，显著抑制肾组织中TGF-β1的表达，延缓肾功能恶化的作用[23]。黄芪注射液是由中药黄芪中提取的有效成分精制而成，用其治疗早期DN，可提高临床效果，降低尿白蛋白水平，改善肾功能，改善机体微炎症状态，减轻炎症损伤[24]。现代药理研究表明，黄芪注射液可增加肾血流量，对血糖有双向调节作用（升高低血糖、降低高血糖），能抑制血小板黏附，降低纤维蛋白原与全血黏度，扩张血管，改善微循环，抗氧化应激，调节免疫，改善因血液高凝状态所致的肾小球损害，对肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用[25]。丹红注射液的主要成分为丹参及红花的提取物，具有活血化瘀、通脉舒络之功效。临床上运用丹红注射液治疗早期DN，可改善肾微循环，改善肾血流，抑制肾病进展，具有较好的效果[26]。药理研究表明，丹参的主要成分为丹参酮和丹参酚酸，其通过增加肾脏的血流量，降低血尿素氮的含量，增加肾小球滤过率，进而延缓肾小球损伤的进展，起到保护肾脏功能的作用；红花的主要成分为红花黄色素，其对血小板的聚集有着显著的抑制作用，并可提高纤维蛋白的溶解活性，抑制血栓的形成[27]。血栓通注射液是以中药三七为原料制成的，其主要成分为三七总皂苷，具有活血祛瘀之功效，现代药理研究表明，血栓通注射液具有改善微循环、调脂、抗血小板聚集及抗氧化等作用，其治疗早期DN，可降低血清半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C），改善肾功能，调节血脂代谢[28]。

3.4 单味中药及中药提取物治疗

黄芪具有补气健脾、利尿消肿等功效。临床研究表明，黄芪对早期DN患者一氧化氮（NO）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）、降钙素基因相关肽（CGRP）以及内皮素1（ET-1）等指标均具有改善作用，可以减少尿蛋白，延缓早期DN的发生和发展[29]。现代药理学研究发现，黄芪含有黄芪皂苷、黄芪多糖（APS）、黄酮、氨基酸、生物碱、有机酸、微量元素等多种化学成分，其中主要有效成分为APS和黄芪甲苷（AS-Ⅳ）。APS可改善糖尿病患者肾功能，对肾脏具有保护作用，可能与以下机制有关：①抑制糖尿病大鼠肾小管上皮细胞TGF-β1 mRNA表达，延缓肾小球硬化；②降低糖尿病肾阳虚证大鼠肾组织NF-κB基因及蛋白表达水平，抑制肾脏局部炎症状态；③增加肾组织胰岛素受体及其底物1的表达，增强肾组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素信号通路障碍；④降低糖尿病大鼠肾髓质水通道蛋白2的表达，增加尿量；⑤调节游离脂肪酸引起的小鼠足细胞凋亡，减轻蛋白尿[30]。而AS-Ⅳ则是通过减少肾脏足细胞、肾小管损伤，抑制肾间质纤维化，改善线粒体调控网络等达到对DN患者肾脏的保护作用[31]。大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经之功效。研究表明大黄具有减少肠道中氨基氮的重吸收、改善氮质血症、抑制残余肾组织的代偿性肥大、抑制肾小球系膜细胞的增殖、纠正脂代谢紊乱、减少蛋白尿、改善微循环、抗凝、抗血栓等作用，能有效延缓DN的进展[32]。葛根是中医药治疗消渴病的重要中药之一，葛根素是从葛根中提取的主要有效成分。研究发现葛根素能够抑制糖尿病大鼠肾皮质的结缔组织生长因子（CTGF）mRNA及其蛋白的表达，调节DN大鼠肾小球基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-3、MMP-10等的表达，下调TGF-β1蛋白表达，并抑制DN大鼠体内氧化糖基化作用，下调FN表达，从而延缓肾脏的纤维化；减弱DN大鼠的ET表达，减轻肾组织氧化损伤；下调糖尿病大鼠肾组织中TNF-α的表达，减少尿白蛋白，改善糖代谢、肾功能，改善内皮细胞功能和肾组织结构[33]。黄连素又名小檗碱，是从中药黄连、黄柏等含小檗碱植物药中提取的生物碱，临床研究发现，黄连素能降低早期DN患者的血脂、血糖，改善患者的胰岛素抵抗，降低UAER，其作用可能是通过抑制氧化应激及微炎症状态实現的[34-35]。

3.5 其他疗法

除上述治疗方法外，中医治疗早期DN还有中药灌肠、耳穴贴压等方法，临床上同样取得不错的效果。岳薇薇等[36]运用糖肾灌肠方治疗早期DN的研究表明，糖肾灌肠方在对2型糖尿病早期DN的治疗中，对减少尿微量白蛋白、降低空腹血糖方面的疗效优于单纯西药治疗组。王晓君等[37]运用王不留行粒耳穴贴压（选穴：胰胆、内分泌、脾、肾、膀胱）治疗31例早期DN，对照组31例给予糖尿病基础用药控制血糖，结果显示治疗组总有效率为83.87%，对照组总有效率为58.06%，两组疗效比较，差异有统计学意义（P < 0.05），提示耳穴贴压治疗2型糖尿病早期DN效果明确。

4 小结与展望

综上所述，DN的病因多与先天禀赋不足、饮食不节、劳欲过度、情志失调、失治误治等有关，基本病机为本虚标实，瘀血贯穿DN的始终。中医药治疗早期DN，有其独特的优势，并有一定的临床效果。但目前临床研究亦存在明显的不足之处，如缺乏统一的辨证分型标准和临床疗效评价标准，以及对其作用机制的深入研究和多中心、随机、双盲、对照的临床研究。在今后的研究中，应当在中医理论的指导下运用循证医学手段，建立统一的基本证型和公认的临床疗效评价标准，开展对中医药治疗早期DN系统深入的作用机制研究以及多学科、多途径的综合研究，结合现代药理学研制并开发确切有效的中药新药，使早期DN的中医药治疗系统化、规范化。

[参考文献]

[1] Mogensen CE. Microalbuminuria，blood pressure and diabetic renal disease：origin and development of ideas [J]. Diabetologia，1999，42（3）：263-285.

[2] 闫璞，刘晓峰，王世东，等.吕仁和教授诊治糖尿病、糖尿病肾脏病及肾病综合征的常用药物分析[J].世界中医药，2017，12（1）：30-33.

[3] 王硕，林燕.曹式丽教授辛通畅络法治疗糖尿病肾病学术经验研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2017，18（5）：440-441.

[4] 闫凯.王暴魁“清热凉血”法治疗糖尿病肾病用药规律分析以及经验总结[D].北京：北京中医药大学，2016.

[5] 殷佳珍，程晓霞.程晓霞从脾论治糖尿病肾病的经验总结[J].浙江中医杂志，2016，51（6）：404-405.

[6] 刘英，喻闽凤.赵纪生教授治疗糖尿病肾病的经验总结[J].中国中医药现代远程教育，2015，13（6）：28-30.

[7] 董佳妮，张兰.基于创新专家意见法对早期糖尿病肾病证治规律的研究[J].湖南中医杂志，2014，30（3）：9-11.

[8] 丘立富，赵进喜，吴文静，等.基于文献的早期糖尿病肾病证候分布特点分析[J].环球中医药，2016，9（2）：162-164.

[9] 赵进喜，王世东，李靖，等.糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效评定方案及其研究[J].世界中医药，2017，12（1）：1-4.

[10] 郭相宽.益气养阴消癥通络方治疗早期糖尿病肾病临床观察[J].光明中医，2017，32（20）：2968-2969.

[11] 白云，谢明映，黄波铃，等.养生益肾汤对早期糖尿病肾病气阴两虚证的防治研究[J].中国实验方剂学杂志，2017， 23（2）：169-174.

[12] 刘雪梅，肖小惠，李惠林，等.自拟黄芪益肾汤治疗早期糖尿病肾病的疗效和安全性分析[J].中医临床研究，2016， 8（8）：1-3.

[13] 李明，王小强，张华军.参芪地黄汤治疗早期糖尿病肾病临床研究[J].中医学报，2015，30（8）：1116-1118.

[14] 李莎，王丽.百令胶囊治疗早期糖尿病肾病患者的临床疗效研究[J].中国实用医药，2017，12（16）：25-27.

[15] 郭艳，于磊，赵晓兰.百令胶囊对糖尿病肾病胰岛素抵抗及VEGF的影响[J].世界中医药，2017，12（9）：2032-2035.

[16] 刘春燕，陈云霞，苏俊平，等.百令胶囊对糖尿病肾病患者单核细胞Toll样受体4表达及炎性因子的影响[J].河北医药，2015，37（24）：3703-3706.

[17] 吴晓燕，汤旭磊，傅松波，等.人工虫草对2型糖尿病早期肾病辅助T细胞1/2平衡的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（17）：4216-4217.

[18] 戴璇，袁连方，李月红.黄葵胶囊联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及安全性观察[J].天津中医药，2017，34（3）：163-164.

[19] 王興红，郑亚萍，孙缦利，等.槲皮素对糖尿病大鼠肾脏p38MAPK/NF-κB信号通路的影响[J].中药药理与临床，2016，32（1）：79-82.

[20] 唐丽霞，朱开梅，李典鹏，等.槲皮素脂质体对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物及其受体表达的影响[J].天津医药，2016，44（1）：71-74，132.

[21] 朱开梅，唐丽霞，赵文鹏，等.槲皮素脂质体对糖尿病肾病氧化应激和TGF-β1/Smad7通路的影响[J].安徽医科大学学报，2017，52（3）：319-323.

[22] 任鲁颖，郭文厂，王祥生.肾康注射液治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J].世界中西医结合杂志，2016，11（11）：1567-1569，1573.

[23] 王娟.肾康注射液治疗糖尿病肾病的临床研究[J].实用糖尿病杂志，2014，10（6）：17-18.

[24] 蔡然，崔建华.黄芪注射液对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白及细胞因子的影响[J].现代中西医结合杂志，2016， 25（28）：3117-3119.

[25] 任芳，徐厚谦.黄芪注射液治疗糖尿病肾病有效性及安全性的系统评价[J].西部中医药，2014，27（1）：77-90.

[26] 王凡香，刘希德，王海波.探讨丹红注射液对于治疗糖尿病肾病患者的临床观察[J].糖尿病新世界，2015（1）：5，7.

[27] 陈默.丹红注射液与贝那普利联合治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].实用糖尿病杂志，2016，12（2）：26-27.

[28] 张雪亮.血栓通注射液对早期糖尿病肾病患者血清Hcy、Cys-C及血脂代谢的影响[J].实用中西医结合临床，2015，15（8）：8-9，23.

[29] 董晓光，赵旭涛.黄芪对早期糖尿病肾病患者内皮素及降钙素基因相关肽的影响[J].临床医药文献电子杂志，2016，3（20）：3957-3958.

[30] 乔莉，郑慧，杨丽霞，等.基于CNKI数据挖掘分析黄芪多糖治疗糖尿病的文献特征和研究现状[J].西部中医药，2017，30（3）：56-59.

[31] 尤良震，林逸轩，方朝晖，等.黄芪甲苷治疗糖尿病及其并发症药理作用研究进展[J].中国中药杂志，2017，42（24）：4700-4706.

[32] 何紫阳，蓝家荣，晏子友.大黄治疗糖尿病肾病的研究近况[J].陕西中医，2015，36（4）：503-505.

[33] 王群林，李伟.葛根素在治疗糖尿病肾病分子作用机制的研究进展[J].中医临床研究，2016，8（4）：40-41，43.

[34] 苏露煜，曹平.黄连素对早期糖尿病肾病危险因素的影响[J].河南中医，2015，35（10）：2439-2440.

[35] 王媛.黄连素治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国现代药物应用，2016，10（21）：86-87.

[36] 岳薇薇，馬丽.糖肾灌肠方临床疗效的随机对照实验[J].新疆中医药，2016，34（1）：10-12.

[37] 王晓君，邵晋康.耳穴贴压治疗2型糖尿病早期糖尿病肾病62例疗效观察[J].中医临床研究，2014，6（14）：38-39.

（收稿日期：2018-05-09 本文编辑：张瑜杰）