神经反馈技术在帕金森病治疗中的应用进展①

裴广盈，闫天翼,b，方伯言，吴景龙

1.北京理工大学，a.机电学院；b.生命学院，北京市100081；2.首都医科大学附属北京康复医院，北京市100144通讯作者：闫天翼。E-mail:yantianyi@bit.edu.cn

帕金森病是老年人常见的以黑质-纹状体系统多巴胺功能不足为主要特征的中枢神经系统退行性疾病[1]。常用的治疗方法为药物治疗，但中晚期药物疗效逐渐减退，并发症逐渐显现。手术治疗虽然可作为中晚期治疗的手段，但由于是侵入性治疗，且成本高，临床中应用受限[2]。神经反馈是一种非侵入性疗法，可通过调节皮质-脊髓系统异常神经节律振荡，激活皮质-基底神经节-丘脑-皮质相关多巴胺补偿网络，有效改善帕金森病患者运动症状，提高生活质量[3]。

1 神经反馈治疗的主要机制

神经反馈通过将大脑神经活动信号以感觉信号的形式，实时反馈给参与者，使其能够进行自我调节，从而达到改善大脑网络环路，提高认知功能与行为表现的目的[4]。神经反馈系统由神经活动信号采集、特征信号计算、反馈信号呈现、参与者四大部分构成[5-6]。其中神经活动信号包括电生理和血液动力学信号，主要通过脑电图和功能磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging,fMRI)获取[7]。原始神经信号经去除伪迹等噪音后，提取信号特征。电生理与血液动力学信号处理方法类似，包括单个通道或感兴趣脑区信号特征提取，以及多通道或多个脑区信号特征联通性分析等[8]。反馈信号以视[9]、听[10]、触觉[11]或其组合形式，实时呈现给参与者。参与者通过感受反馈信号，利用自身策略调节神经活动，从而改善大脑网络，提高认知功能与行为表现。

神经反馈的原理主要基于两方面。①操作性条件反射，该模型是心理学家斯纳金根据经典条件反射理论改变而来，重点强调反馈信号的刺激会引起相应的行为学变化[12]。②强化学习机制，即通过条件刺激而增强的操作性活动，需要进行不断强化学习[13]。神经反馈过程需要执行与控制、奖赏处理以及学习功能的参与。其中，外侧枕叶皮质、背外侧前额叶皮质、后顶叶皮质和丘脑重点参与执行与控制功能。在这些脑区的监管控制下，前扣带皮质、前岛叶皮质和腹侧纹状体等区域被激活，执行奖赏处理功能。当接受到奖励信号时，大脑激活由黑质多巴胺回路参与的奖赏系统，增强多巴胺递质释放，强化执行任务动机；随着训练次数增加，大脑逐渐强化被奖励神经环路中神经元间的突触连接，使重复信息传递的突触效能增强，引起背侧纹状体和海马区域激活，进而执行学习功能，将短时记忆转变成长时记忆，掌握策略技能的学习，达到改善大脑神经活动环路的目的，进而影响认知功能，并改善行为[5,14]。

2 神经反馈在帕金森疾病治疗的应用

目前，神经反馈在帕金森病患者中的应用，主要基于脑电信号和fMRI血液动力学信号。主要原理与应用研究现状如下。

2.1 基于脑电的神经反馈技术

脑电神经反馈发展至今已有六十多年，因其较高时间分辨率、安全无创、操作简单、费用低廉，广泛用于注意缺陷多动障碍、癫痫、抑郁等疾病，尤其对神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病，有潜在的治疗作用[15]。

根据脑电不同频率成分，由低到高分为δ、θ、α、β和γ频段，不同频率有不同的生理功能[4]。12~30 Hz的β频段又分为低β(感觉运动节律，sensorimotor rhythm,SMR,12~15 Hz)、中β(16~20 Hz)和高β(21~28 Hz)频段，在非运动稳定状态下活动明显，而在强直性收缩、运动开始前瞬间消失。作为皮质-脊髓系统的主要节律，β频段与帕金森病的运动症状密切相关，尤其在协调运动功能中起重要作用；同时也作为帕金森病患者鉴定运动迟缓与僵硬症状的潜在生物标志物[16]。帕金森病的运动异常可能由中运动皮质-亚皮质区域高β频段相干性增加[17]，以及基底神经节和运动区的β振荡同步异常，从而导致初级运动皮质(M1)运动输出受损造成[18]。通过使用多巴胺和皮质下深部电刺激，降低基底神经节区域β波能量，能改善运动症状，缓解病情恶化[19]。SMR活动增强，能够提高丘脑的抑制机制，阻止干扰信息对运动活动的影响[20]，对癫痫[21]和脑卒中[22]患者的运动症状有良好疗效。除β频段以外，研究发现θ(4~7 Hz)振荡的增加可能引起运动障碍，加速帕金森病患者的震颤发展[23]；而SMR与θ活动的联合调节，能有效改善注意力[24]，注意力增加也有助于帕金森病患者平衡改善与减少跌倒次数[25-26]。

Michael等[27]首次通过上调SMR频段，抑制大脑中央区(C3-C4电极)θ(4~8 Hz)和高β(25~32 Hz)频段活动，对帕金森病与肌张力障碍患者进行神经反馈训练6个月，同时结合呼吸和心率生物反馈以及膈肌呼吸练习，发现在药物治疗“开”期，患者肌张力障碍得到主观改善，可控制冻结步态，提高生活质量。Richter[28]通过假反馈的对照设计再次评估脑电神经反馈对帕金森病患者的影响，经过24次神经反馈训练后，实验组患者显著8~15 Hz频段的相对功率、交叉频谱功率和相干性活动增强，有效降低帕金森病患者运动波动的严重性，提高生活质量；但由于未显著降低25~32 Hz频段活动，左旋多巴诱导运动障碍评分没有显著改善。但最新研究表明，通过对局部电位的神经调节，能使帕金森病患者自主调节β(13~30 Hz)活动，有效抑制高β频段活动对运动症状的改善具有重要意义[29]。

Azarpaikan等[30]通过使用脑电神经反馈技术，增加了帕金森病患者大脑中央区(Cz)和枕部(O1-O2电极)的SMR活动，同时降低θ(4~7 Hz)活性；训练8个疗程后，实验组的动态和静态平衡得到有效改善。Philippens等[31]对灵长动物帕金森病模型的神经反馈调节，验证了感觉运动皮质SMR(12~17 Hz)频段活动增强，与左旋多巴治疗具有协同作用，能够显著改善帕金森病的运动症状，还能缓解由帕金森病引起的体质量下降。

目前，高β、SMR与θ活动的调节策略被多数神经反馈训练研究所采用。但由于帕金森病的临床异质性，同时鉴于其他脑电频段的生理特征，如高β频段与γ振荡的同步效应对运动迟缓和僵硬有影响[32]，以及影响帕金森病运动障碍的频率范围出现在新皮质、基底神经节、丘脑和小脑环路中[33]，锁定具体症状与具体频段的调节需要更多临床数据支持。

当前脑电反馈治疗主要以视听觉反馈信号为主。研究表明，视触觉信号更有利于空间信息加工与外界刺激感知，而多感觉反馈能减少记忆和认知负荷，更有助于神经活动和表征优化[34]。反馈形式的多样化也将对治疗效果带来益处。

2.2 基于fMRI的神经反馈技术

随着影像技术的发展，实时fMRI神经反馈因其较高的空间分辨率，能够对大脑进行精准定位与活动调节[35]，已被广泛用于调节大脑区域活动变化。该技术对运动相关脑区的成功调节能够影响运动网络，诱导皮质的可塑性变化[36]。鉴于帕金森病是由中脑多巴胺神经元及纹状体投射系统的退行性改变，导致纹状体多巴胺系统受损，进而影响基底神经节相关运动环路，造成运动障碍[37]，激活帕金森病患者的皮质-基底神经节-丘脑-皮质网络的补偿机制，能够有效补偿减少的多巴胺能，从而改善病状，延缓病情发展。

大脑的辅助运动区(supplementary motor area,SMA)涉及运动控制，并与基底神经节有双向连接[38]，运动想象结合体能训练能够有效激活帕金森病患者SMA，提高患者运动表现，改善临床运动症状[39]，但认知训练与机械运动效果不够持久[40]。基于f MRI的神经反馈技术能有效且稳定地降低帕金森病患者运动症状的严重程度[41]。

Subramanian等[42]对5例早期帕金森病患者进行基于运动想象上调SMA活动的fMRI神经反馈训练，两个疗程间隔2~6个月，训练期间要求患者在家中定期做运动想象练习，结果患者的运动流畅性得到明显改善(通过指尖速度测评)，统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS)评分也有改善，但一些运动性能任务测试没有显著变化。Buyukturkoglu等[43]对1例帕金森病患者和3例健康志愿者使用基于手部运动任务的神经反馈训练，上调大脑SMA活动，尽管所有参与者均能够上调双侧SMA活动，但有序运动任务测试中所有参与者按键反应变慢。由于该研究样本量太少且缺少对患者临床症状的评估，针对大脑SMA活动调节的神经反馈能否缓解帕金森病运动症状仍未阐明。随后，Subramanian等[44]将被试数量提高到30例，采用随机对照设计，结果表明神经反馈技术上调大脑SMA活性，在非药物治疗状态下，UPDRS评分平均提高4.5分，而对照组仅提高1.9分，虽然组间差异不显著，但该差异符合最小临床差异变化。研究结果也发现，通过神经反馈训练增强SMA活动的同时，也引起皮质-亚皮质共激活，包括丘脑底核、硬膜以及苍白球等[42,44]。

目前基于fMRI神经反馈技术的临床应用案例较少，主要以大脑SMA作为目标调节靶区，配合运动想象和运动任务，通过引起皮质与皮质下共激活，改善帕金森病患者的运动症状。相关研究表明，小脑与前额皮质在运动学习的早期调控中有重要作用，其中小脑具有维持平衡与错误纠正的功能，前额皮质调节注意力；随着运动重复与控制技能的掌握，将增加大脑低级区域的活动，逐渐减少更高级大脑活动区域的参与。基底神经节在运动学习中起关键的调控作用，通过丘脑-皮质-脊髓环路，以及通过脑桥神经核与网状脊髓系统，进行运动平衡控制[45]。根据帕金森病患者的病理结构特点，基底神经节、丘脑、苍白球等脑区，也许会成为除SMA外的调节靶点。同时鉴于血氧信号动态反映大脑区域血流量，体积和氧合变化的组合以满足不同认知需求，血氧信号的强弱可能存在兴奋、抑制或两者综合的可能，导致其受时间与个体差异影响[46]；在神经反馈训练中若加入多体素模式分析等算法综合多区域激活变化[47]，能更准确直观反映参与者的神经活动与认知状态，增加fMRI神经反馈的有效性。

3 小结

基于脑电的神经反馈技术通过对帕金森病患者异常脑电振荡调节，能够有效改善动态与静态运动症状；基于fMRI的神经反馈技术通过增强大脑皮质及亚皮质共激活，促进皮质-基底神经节-丘脑-皮质网络的多巴胺补偿路径活动，提高患者运动功能。对伴有抑郁、焦虑等情感障碍的帕金森病患者，使用神经反馈技术有助于改善帕金森病患者的生活质量[48]。但神经反馈效果的有效性与稳定性仍需要更多数据支持，训练前后临床症状与运动状态的评估也有待完善。

综上所述，尽管神经反馈的临床研究应用目前多基于小样本临床试验，但大多数研究结果表明，神经反馈技术对帕金森患者部分运动症状有显著改善作用，有可能成为帕金森康复治疗的有效治疗手段。