老年认知功能障碍患者默认网络、凸显网络和中央执行网络研究进展

王金芳，陈红燕，李越秀，叶娜，冯丽，王诗男，张玉梅

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科，国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所，脑血管病转化医学北京市重点实验室，北京市100050；2.长江航运总医院，武汉脑科医院神经内科，湖北武汉市430015；3.首都医科大学附属北京天坛医院影像科，北京市100050

随着人口老龄化进程加快，老年人认知功能障碍越来越受到人们关注[1]。认知功能障碍严重影响患者的生活质量，给患者家庭及社会带来沉重负担。

正常老化和神经退行性变均可引起脑结构和功能异常，而脑结构和功能的异常均可引起认知功能下降。轻中度年龄相关的脑萎缩、血管周围间隙扩大、点状或小片状脑白质高信号、基底节区铁沉积是常见的年龄相关脑磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表现[2]，这些改变与患者的注意、记忆和执行功能障碍相关，但多在疾病晚期才表现出来。

尽管脑脊液β-淀粉样蛋白(beta amyloid,Aβ)的水平在认知症状出现前25年即开始下降[3]，但早期淀粉样蛋白的监测和结构影像改变之间差距太大[4]。早期发现认知功能障碍对痴呆的防治有重要价值[5]。静息态功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)作为一种新兴的影像学技术[6]，可监测内在网络连接变化，或可作为识别早期认知功能障碍的技术手段。对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)脑功能研究发现，功能连接网络的改变与临床病理表现相关[7]。本文综述正常老年人及老年认知功能障碍患者的rs-fMRI网络连接的异同，进一步明确fMRI在认知障碍疾病中的应用价值。

1 rs-fMRI与认知功能障碍的脑网络研究

1.1 rs-fMRI

fMRI可通过测定磁共振信号变化，反映脑组织血氧饱和度及血流量变化。基于血氧水平依赖fMRI(blood oxygen level-dependent fMRI,BOLD-fMRI)是目前应用最广的方法。rs-fMRI属BOLD-fMRI技术，主要反映特定脑区脱氧血红蛋白浓度变化。静息态是指被试处于清醒、闭眼的休息状态，在不接受认知任务、不进行思维活动状态下进行脑MRI扫描。rs-fMRI作为一种新兴影像学，与任务态fMRI相比具有很多优势，更易采集痴呆患者的信号，也可用于研究正常老年人诸如注意、信息加工和工作记忆改变的神经基础。

1.2 认知功能障碍的脑网络研究

认知功能主要涉及记忆、注意、语言、执行、推理等多种领域，是人类高级神经活动中最重要的部分。认知障碍指上述领域中一项或多项功能受损，不同程度影响患者的社会功能和生活质量，严重时甚至导致死亡。认知功能障碍包括轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)和痴呆两类。由于生物学标记的错综复杂及结构影像的滞后，基于rs-fMRI的脑网络研究成为认知功能障碍疾病研究的突破点，其中研究最多的有默认网络、凸显网络、中央执行网络、背侧注意网络等。

许多基于任务的fMRI研究一致发现，人类大脑存在在休息状态下激活而在任务状态下无激活的特定脑区[8]，主要包括内侧前额叶皮层(medical prefrontal cortex,mPFC)、后扣带皮层(postrior cingulate cortex,PCC)、楔前叶、前扣带皮层(anterior cingulate cortex,ACC)、顶叶皮层，少数研究发现海马体也存在失活。这些具有自发激活性、时间同步性和内在功能连接的特定脑区被合称为默认网络[9-10]。基于认知任务的fMRI研究发现，在遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者，默认网络在执行认知任务时活性降低，静息状态下更加活跃[9]，故有专家将其定义为一种与认知相关的基础活动[11]，与静息状态下认知功能的维持和变化密切相关。

除了默认网络，其他稳定的脑连接网络，如凸显网络和中央执行网络，均对认知加工有重要作用[12]。中央执行网络包括背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和后顶叶皮质(posterior parietal cortex,PPC)[13]，集中于外部注意依赖性的刺激任务，维持积极性，参与工作记忆信息的处理、目标导向行为的判断和决定等多个高级认知任务，并在适应性认知控制中扮演重要角色[14-16]。默认网络在静息状态下较为活跃，但在进行外来认知任务时活动受抑制；此时中央执行网络激活，因而健康人默认网络与中心执行网络的功能活动呈负相关[17]。这种负相关反映两种不同信息处理模式间的转变：默认网络着重于内在无目标思维，而中央执行网络则集中于外部注意依赖性刺激任务。

凸显网络由中间的前扣带皮质(anterior cingulate cortex,ACC)和左右的前岛叶(anterior insular,AI)构成三角结构，与中央执行网络同为任务正激活网络(task-positive network)，参与大脑自下而上的信息处理过程，对周围环境的刺激进行评估，寻找到最感兴趣、最有意思、最有用的刺激，从而完成定向，采取相应的行为进行响应[18-19]。右侧前岛叶是凸显网络的一个重要节点，调节着认知任务信息加工过程中默认网络与中央执行网络之间的交互竞争[20-21]。一旦检测到显著的刺激，前岛叶即启动适合的短暂控制信号，激活中央执行网络并分离默认网络，参与注意、工作记忆和其他认知加工过程。这种开关机制有助于关注外在刺激，最终使得刺激凸显出来[18]。研究发现，正常老年人认知功能下降与三大网络之间的相互连接下降相关[22]。

2 正常老年人rs-fMRI脑网络改变

rs-fMRI可用于研究正常老年人诸如注意、信息加工和工作记忆改变的神经基础。人们提出一些假说解释非病理性衰老大脑与功能连接异常之间的关系，认为年龄老化相关的静息态功能连接异常反映了结构连接减少，特别是白质的完整性、多巴胺环路异常和大脑中的淀粉样蛋白沉积等[23]结构改变。但尚需基于结构像及功能像相结合的多模态影像学进一步明确。

2.1 默认网络

目前正常老年人的rs-fMRI研究主要集中于默认网络。许多研究发现，静息状态下默认网络的激活是巩固记忆的基础[24]。与AD相关的淀粉样物质最初即可显著沉积在默认网络的节点区[25]。无论是基于种子点选取法还是独立成分分析法，rs-fMRI研究均发现正常老年人默认网络的功能连接减少。

关于静息态默认网络的研究表明，老年人额叶下方、中间及眶部皮层，内侧及外侧颞叶皮层区静息态活动较年轻人明显[26]；随着年龄的增长，默认网络前部及后部的功能连接均减少[27]。Wu等[28]发现，年轻人较老年人有更完整的默认网络成分。健康老年人执行功能障碍和认知加工速度减慢，与默认网络功能连接减少相关[29]。我们前期的研究也认为，年龄组成不同可能会造成默认网络激活区域之间的差异[30]。图论分析证实，老化过程存在某些关键节点区功能连接减少和节点效率减低[31]。随着年龄增长，包括大小、组分、网络拓扑结构等网络模块减少[32]，说明人脑静息态默认网络具有年龄相关性。

2.2 凸显网络和中央执行网络

年龄相关的rs-fMRI研究发现，功能连接的改变不仅发生在默认网络，也存在于凸显网络和中央执行网络。但由于相关研究较少，这些区域年龄相关的rs-fMRI功能连接改变尚未完全阐明。

Onoda等[33]发现，随着年龄增长，凸显网络连接减少，某些网络间连接(如凸显网络与听觉网络、默认网络与视觉加工网络等)亦减少。He等[22]发现，无论是否校正萎缩，随着年龄增长，凸显网络右前岛叶和中央执行网络之间的正向功能连接减少，右前岛叶和默认网络之间的负向功能连接亦减少。后续研究发现，凸显网络的异常在正常老化阶段就已出现[34]。

由于不同年龄段网络连接的改变不同，提醒我们进行研究设计时，要进行年龄匹配以减少对研究结果造成的影响。

3 老年认知功能障碍患者rs-fMRI脑网络改变

大多数基于种子点分析法和独立成分分析法的研究发现，MCI患者的默认网络和其他网络连接减少。大多数rs-fMRI研究发现，AD患者默认网络的广泛区域，如额叶、顶叶、颞叶和枕叶的连接均减少[34]。图论分析发现，认知障碍患者绝大多数节点均受影响。Supekar等[35]发现，MCI患者的脑功能网络的“小世界”网络属性减低，表现为聚类系数显著降低，表明其局部连接受损。AD患者聚类系数和模块化降低；有认知障碍倾向的正常被试也存在同样功能连接减少[35]。

3.1 默认网络

在默认网络功能异常方面，不同程度认知功能障碍患者表现出不同的模式。

Damoiseaux等[36]使用独立成分分析发现，MCI患者默认网络后部连接减少，前部及腹部连接增加。Qi等[37]发现，与正常老年人相比，MCI患者海马区活性有减少的趋势，双侧楔前叶、扣带回后部、右顶下小叶、左梭状回网络信号减低，表明MCI患者存在脑网络连接异常；左前额叶皮质、顶下小叶、颞中回区域脑网络连接信号增强，表明患者存在代偿连接机制。

使用基于种子点的分析发现[38]，MCI患者前额叶内侧与后扣带回之间的默认网络连接增强，后扣带回与海马旁回和海马前部之间的默认网络连接亦增强。表明MCI患者默认网络功能异常，可能与疾病早期即出现神经元丢失有关。后扣带回、海马旁回及海马前部功能连接增强，可能反映了适应性代偿机制。

Tuladhar等[39]发现，卒中后认知功能障碍患者默认网络左颞叶内侧、后扣带回和前额叶中间回内部连接减少；Wang等[40]也发现，卒中后认知功能障碍患者默认网络后部连接减少。但有研究者发现卒中后认知功能障碍患者默认网络存在左楔前叶及左扣带回前部连接的增强[41-42]。马思懿等[43]发现，与正常人相比，血管性认知功能障碍患者默认网络功能连接既有增高的区域，也有降低的区域。郭会映等[44]发现，非痴呆型血管性认知功能障碍患者默认网络脑区也存在这种现象，激活脑区功能连接的增高可能是对卒中后认知功能障碍的一种代偿机制，脑网络功能连接异常可能是血管性认知功能障碍重要的神经机制。

利用图论分析发现，MCI和痴呆患者脑网络节点减少，默认网络功能连接减少，这种现象同样见于正电子发射断层提示Aβ沉积的健康老年人[45]。Lim等[46]却发现，匹茨堡化合物B(一种特异性结合脑内Aβ斑块的放射性示踪剂)阳性的认知功能正常老年人，与匹茨堡化合物B阴性的患者相比，默认网络功能连接增强，凸显网络改变不明显，而中央执行网络的功能连接减低。该研究使用“级联”和“脑储备”假说来解释默认网络功能连接的差异[47]。“级联”假说认为，Aβ沉积由独立事件启动，但这些独立事件可促进相关脑功能连接增强，从而加速Aβ沉积；由于Aβ沉积负荷过重，最终导致功能连接失常和代谢破坏。“脑储备”假说则认为，脑高代谢和功能连接增强代表脑具有抵御Aβ沉积，维持认知功能正常的稳定特性[48]。该研究为生物标记物与功能影像学的研究提供了新的思路，但尚需更多研究进一步明确。

3.2 凸显网络和中央执行网络

关于凸显网络和中央执行网络的结果尚有争议。Sorg等[49]发现，MCI患者默认网络和中央执行网络功能连接减少。Agosta等[50]发现，AD和MCI患者默认网络功能连接减少，但AD患者中央执行网络功能连接增强。Balachandar等[5]发现，轻度AD患者默认网络功能连接减低，而中央执行网络功能连接增强。Zhou等[51]发现，AD患者凸显网络连接增强。He等[22]发现，AD患者凸显网络结构与功能连接均受损。

认知障碍患者凸显网络和中央执行网络的连接特点需要进一步研究明确。

4 小结

脑连接改变是认知功能障碍较敏感的指标，fMRI因其无创，可作为该类疾病诊断的辅助技术。默认网络、凸显网络及中央执行网络被认为是维持高级认知功能重要的功能连接，是神经认知的核心。默认网络得到广泛研究，正常老化、MCI及痴呆患者的默认网络连接均减少。但默认网络功能连接的减少也可见于其他疾病，如帕金森综合征、多发性硬化等，并非一种特异性指标。不同研究间既有一致性，也有相互矛盾的地方。造成结果不一致的原因可能与分析方法、入组人群的异质性等有关。由于痴呆的发病率逐年增加，血管性认知功能障碍也越来越多被关注。未来可针对某些特征性变化脑区进行多层次研究，明确认知障碍的脑网络基础。

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