卒中后自主神经功能障碍的诊治进展

陈鸿，姜劲峰，王欣君

南京中医药大学，江苏南京市210046

2016年全球疾病负担调查显示[1]，心脑血管疾病是全球死亡率最高的三大慢性非传染性疾病之一。近年，脑血管疾病的死亡率下降，但卒中后运动、感觉、自主神经等功能障碍对患者生活质量影响极大。自主神经功能障碍临床症状多，与神经功能损害严重程度高度相关，影响康复进程。恢复自主神经平衡是脑卒中后不容忽视的康复目标。

脑卒中是形成自主神经功能异常的第三大病因亚组[2]。脑卒中后大脑皮层广泛损伤，导致对自主神经系统的控制失调，或病变直接累及自主神经中枢及通路，导致结构上的分离，症状涉及心血管、内分泌、炎症免疫、消化、泌尿等多个系统，起病后7 d内出现[3]，可能持续6个月[4-5]。早期发病率约21.8%～79%[3,6-8]。临床可能表现为脑心综合征、应激性高血糖、肩手综合征以及排汗障碍等。起病隐匿且持续时间较长，会加重中枢损害，甚至直接导致患者死亡[9]。大多数研究者认为，其发病机制是由于卒中后高位中枢抑制减弱，脊髓平面传入刺激异常，导致自主神经功能异常。由于对其病理机制研究不足，临床对表现出的多系统综合症状缺乏整体认识，因此临床并未将纠正自主神经功能障碍作为主要康复目标。

1 诊断

卒中后自主神经功能障碍可以有两方面表现：自主神经性变化包括心率、呼吸频率、体温、血压及出汗显著增加；运动系统改变包括去大脑或去大脑皮质姿势，肌张力下降、强直及痉挛。在临床表现及生理指标异常程度上各方争议颇多，目前没有统一的诊断标准。有学者认为[10]，诊断脑损伤后自主神经功能障碍必须要满足体温＞38.5℃、呼吸＞20/min、脉率＞130/min，Rancho Los Amigos认知功能量表中认知功能≤Ⅳ，并出现包括躁动、多汗、肌张力异常在内的7项表现，每天1次，连续3 d以上，并排除其他疾病。也有学者认为[11]，该标准太过严格，极易造成漏诊，具有7项表现中的4项就应考虑为自主神经障碍。

2 评估工具

脑卒中急性期自主神经功能障碍临床表现涉及多个系统，各系统各自分类评估，方式较为繁杂，其中最为常用的评估工具以心血管指标测评为主[12]。

Ewing试验[13]，也称标准心血管反射试验，通过改变心率、血压等方式测量自主神经功能，是一种比较经典的检测方式。其中呼吸差、Valsalva动作指数、立卧位心率改变主要由副交感神经介导，体位性血压改变和握力实验反应交感神经功能。各项正常记1分，临界0.5分，异常-1分；根据测量分计算总分，总分≥2分定义为自主神经病变组。

心率变异性(heart rate variability,HRV)[14-15]通过测量连续正常R-R间期变化的变异性，反映心率变化程度、规律，量化每次心跳周期时间的微小差异，从而反馈自主神经系统对窦房结的控制，是目前应用最为广泛的指标。线性指标分为频域指标和时域指标，当时域指标中全部窦性心搏R-R间期的标准差＜50 ms，R-R间期平均值标准差＜40 ms，相邻R-R间期差值的均方根＜15 ms，相邻R-R间期之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比＜0.75%，以及频域指标中低频带成分＜300 ms2，高频带成分＜200 ms2中，任意两项或两项以上异常，定义为有自主神经系统病变。

此外，反应性增高的血糖值、肿瘤坏死因子α[16]、白细胞介素-6以及超敏C反应蛋白[17]都和自主神经功能障碍相关，但目前在评估卒中后自主神经障碍中应用较少。

3 卒中后自主神经功能障碍加重卒中的严重程度

并发自主神经功能障碍的脑卒中患者，在急性期具有较高的发病率和死亡率。一项研究将脑梗死患者发病后24 h内美国国立卫生研究院卒中量表评分和心脏自主神经指标与健康对照组比较[18]，发现卒中后自主神经整体调节功能逐渐丧失、副交感神经活性降低，以及自主神经支配优势向交感神经逐渐转移，都会加重神经功能缺损，同时增加心血管并发症和预后不良的风险。进一步研究发现[19]，卒中后非神经源性死亡的两个主要原因心脏功能异常和感染，都与卒中后自主神经变化有关。心血管和神经系统相互作用可能导致脑卒中后严重的非致命性心脏事件甚至猝死[9]。

4 卒中后自主神经功能障碍的假说

卒中后自主神经功能障碍具有复杂性。传统分离理论[20]和兴奋抑制比(excitatory:inhibitory ratio,EIR)[21]理论并不能涵盖卒中后神经功能障碍的临床表现，两者都强调自主神经成分的偏倚，却忽视评估整体性功能水平。通过临床对心脏自主神经的评估，可以发现卒中后脑内压力增加导致的结构分离，但由于左右皮质控制的差异，自主神经功能失衡后占优势的神经成分取决于病损区域。随着病程发展，脑损伤引起脑干EIR提高，调制脊髓传入神经的EIR，出现将非有害刺激发展成一种过度反应的个体趋势。经脊髓传入的非伤害性刺激被放大，导致超敏现象，转变为有害刺激，并且不断在脊髓及脊髓上中枢水平增加有害传入刺激，最终导致自主神经受损。不仅造成交感与副交感神经活性失衡，也可能降低自主神经整体水平。

5 治疗进展

5.1 药物治疗

目前针对卒中后自主神经功能障碍的常规治疗是对症用药。多系统症状需要联合用药，但在具体药物用法、用量以及联合用药的禁忌方面，缺乏系统性相关研究。

5.1.1 β-受体阻滞剂

自主神经功能障碍中较为常见的是交感神经功能亢进，易导致心动过速，造成患者能耗增加，预后不佳。目前研究发现[22]，相比其他β-受体阻滞剂，非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔疗效最佳，可以有效控制脑损伤后心动过速，降低脑组织二次损伤和死亡率。但目前对于普萘洛尔的剂量没有共识，从10 mg、每天3次[23]到20～60 mg、每天4～6次[24]不等。β-受体阻滞剂的应用可减少卒中后肺炎的发生率[25]，降低脑损伤患者死亡率，但证据质量较低。有专家共识基于循证医学认为[26]，目前有临床试验的治疗可以控制自主神经功能障碍相关心律失常患者的心率，但对症状改善并不明显，推荐寻找窦性心动过速可逆性诱发因素并予以干预。

5.1.2 吗啡

吗啡是一种阿片受体激动剂，可通过刺激迷走神经核，增加胆碱能药物的作用，促进组胺释放，引起周围血管舒张[27]。尽管吗啡可以安全有效地缓解脑损伤后自主神经障碍引起的心动过速、高血压、呼吸急促等自主神经危象[28]，但吗啡使用3～5 d即产生耐药，1周以上成瘾[23]，呼吸抑制、低血压、肠梗阻以及恶心呕吐等副作用也不能忽视。

5.1.3 γ-氨基丁酸受体激动剂

γ-氨基丁酸能系统是主要的中枢抑制性系统，是促进大脑皮层兴奋性和抑制性恢复平衡的关键[29]。目前临床多用加巴喷丁治疗卒中后神经痛，剂量1200～3600 mg/d，最佳剂量约1800 mg/d[30]。对于卒中后肌张力增高患者，少量研究表明[31]，鞘内注射巴氯芬可减轻痉挛，最早可在发病后3～6个月考虑植入巴氯芬泵，以后每24～48小时调整剂量，以快速实现肌张力控制，调整时间约为3个月。但这一有创操作目前临床研究较少，要求患者就诊依从性较好，且在植泵过程中存在癫痫发作可能，调整剂量过程中亦会产生耐药性。

5.2 迷走神经电刺激

迷走神经电刺激通过手术将线圈放置于左颈部迷走神经上，将刺激装置埋在胸前，调整装置参数与模式，使刺激器自动刺激迷走神经而达到治疗目的。这一手术存在并发症[32]，主要为咽喉功能障碍、心律失常以及感染。更为安全的迷走神经刺激术无疑是一个值得探索的领域。

5.3 中医治疗

中医认为机体在正常情况下的自我稳定状态，建立在体内阴阳相对平衡的基础上。卒中后自主神经障碍表现为烦躁、便秘、失眠、盗汗或无汗等症状，属于中医“脏躁”范畴，病机为阴阳失调，五脏功能紊乱则见多脏腑病症共存，应用中医辨证理论可将自主神经功能障碍表现归结为脾肾阳虚证、心脾两虚证、脾肺气虚证、肝肾阴虚证及肝郁化火证之一。临床辨证论治，方药随证加减，因病因人制宜，从整体调整自主神经功能[33]。

针灸治疗卒中后自主神经障碍的研究仍以各系统为研究对象，缺乏整体性。多项随机对照试验显示[34-35]，针刺对急性脑卒中后HRV降低有明显作用。醒脑开窍、清心通络针法选穴以阴经穴、督脉穴为主，以内关、人中、三阴交为主穴，郗门、心俞、膻中、足三里为配穴，对急性脑卒中引发的心肌损伤具有保护作用[36]。相比比沙可啶肠溶片、软皂灌肠通便，针刺治疗卒中后便秘优势确切[37]。电针督脉穴位能降低卒中相关性肺炎大鼠的呼吸频率，改善肺组织病变，降低肺组织含水量[38]。针刺可以改善卒中后自主神经功能紊乱多系统症状。

6 小结

卒中后自主神经障碍涉及多系统，与不良结局甚至死亡高度相关，促进卒中后自主神经平衡应是卒中后康复目标之一。现有的传统分离和兴奋抑制比假说并不能涵盖卒中后神经功能障碍的所有表现。除交感或副交感相对亢进外，自主神经系统整体功能水平低下也是卒中后自主神经功能障碍的病理之一。自主神经障碍涉及多系统，目前缺乏公认的诊断标准，评估集中在心血管系统而忽视其他系统症状，治疗手段以各系统症状为靶向，缺乏整体认识。卒中后自主神经障碍临床康复的标准化方案尚待进一步研究。

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