神经血管单元与神经退行性疾病关系研究进展

李佳帅，朱路文，叶涛，李宏玉，梁碧莹，唐强

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市150001

神经退行性疾病是由于神经元和/或其髓鞘丧失所致，随着时间推移而恶化，导致功能障碍。临床上主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、Huntington病、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、帕金森病，共济失调毛细血管扩张症等。此类疾病大多数病因不明，缺乏有效的治疗手段，预后较差。近年来研究发现，单一神经保护治疗收效甚微，脑保护的目标已逐渐从单一的神经保护转变为对神经和血管整体的保护，并由此提出了神经血管单元(neurovascular unit,NVU)的概念[1]。

1 NVU

美国神经病学与卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)率先提出NVU的概念，它将血管和神经细胞的相互作用看作一个整体进行研究。NVU由神经元、血脑屏障、小胶质细胞以及维持脑组织完整性的细胞外基质共同构成，其中血脑屏障是NVU的核心组成[2]。

血脑屏障是一种高度专业化的系统，用于控制血液与中枢神经系统(central nervous system,CNS)的物质交换，可屏蔽血液中的有毒物质，选择性透过营养物质，在维持动态平衡方面发挥着重要作用。血脑屏障具有精细和紧密的黏附连接，由脑微血管的内皮细胞、周细胞、基底膜和星形胶质细胞共同构成[3]，限制潜在的神经毒性血浆成分、血细胞和病原体进入脑，并将CNS的代谢产物和神经毒性物质排出脑外[4]。通过对血液和脑内物质交换的精密调控，血脑屏障维持CNS中的离子平衡、水平衡以及神经递质和激素水平，进而维持大脑微环境稳态，保证神经系统功能的正常发挥[5]。由于血脑屏障通透性低，许多研究者致力于开放血脑屏障通透性的相关机制研究，以期使治疗药物能到达病灶并达到治疗所需浓度[6-10]。

神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位，主要功能包括接受刺激、整合信息、传导冲动，对血脑屏障功能的调节起关键作用[11]。小胶质细胞是CNS内主要免疫效应器，在损伤所致炎症后期，主要分泌脑源性神经营养因子，促进神经元营养及修复[12]。细胞外基质主要是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白质和多糖组成的网络结构，与脑血管内皮组织也存在重要联系[13]。

研究表明[14]，CNS结构和功能的完整性取决于神经活动与脑血流量之间的耦合，以及穿过血脑屏障的运输调节，这两个关键功能需要NVU的协调活动。NVU提供了一个概念框架，用于研究和探讨脑细胞在脑卒中、脑损伤和神经变性后死亡的病理生理学过程[15]。

2 NVU与神经退行性疾病

研究表明，NVU在神经系统疾病中扮演重要角色，其核心组成血脑屏障结构和功能的完整性与疾病进程密切相关，参与疾病的发生和发展，并影响治疗预后。血脑屏障完整性的破坏存在于多种CNS疾病中，包括神经炎性疾病和神经退行性病变。血脑屏障的异常发育使脑微环境的平衡遭到破坏，导致神经损伤和神经元死亡。在诸多神经退行性疾病，如AD、ALS、Huntington病、MS中，都发现血脑屏障破坏[16]。

2.1 AD

AD是一种起病隐匿、病程呈慢性进行性发展的神经退行性疾病，主要表现为认知功能下降、记忆障碍、精神症状和行为障碍，日常生活活动能力逐渐下降。其发病机制尚不明确，早期诊断困难，缺乏有效的治疗方法[17]。主要病理特征是形成β-淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)斑块、神经纤维缠结产生以及神经元的丢失和死亡[18]。研究显示，AD患者脑内Aβ所占比例明显上升，但并未生成更多Aβ，提示是血脑屏障清除Aβ的功能异常导致Aβ沉积。Aβ大量沉积和异常清除，最终会产生白细胞介素(interleukin,IL)等炎症因子，诱发炎症反应，破坏血脑屏障通透性，甚至造成神经元死亡；同时开放的血脑屏障会加重Aβ在脑内沉积，形成恶性循环[19]。

AD和动脉粥样硬化性心血管疾病的共同危险因素表明，血管机制可能对AD的发生和进展至关重要。血管内皮是所有心血管危险因素的主要靶器官；慢性炎症是AD的特征，也与血管内皮功能障碍相关的疾病联系密切。脑血管内皮细胞通过合成功能及通过血脑屏障调节神经元环境，脑血管代谢紊乱或运输功能障碍，可能导致AD患者脑中对神经元有害的环境[20]。

来自人类和动物模型脑部成像研究表明，脑血管功能障碍可能先于认知障碍和神经退行性病变发生。脑灌注不足和Aβ的清除障碍可能促进AD的发病和进展。在AD中，主要在颞叶皮质可观察到进行性脑萎缩、神经元和星形胶质细胞炎症反应，以及淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结[21]。星形胶质细胞是维持血脑屏障的关键细胞，与脑微血管内皮细胞共同调节血脑屏障通透性[22]。血脑屏障渗透性增加允许潜在的神经毒性物质(如促炎细胞因子和脂质)进入CNS，从而促进AD的发展。NVU不同类型细胞之间精细的相互作用，为大脑提供发挥认知功能所需的健康环境。NVU和血脑屏障在神经退行性疾病进展中的作用正在得到充分认识[23]。

2.2 ALS

ALS是一种严重的神经变性疾病。病变选择性累及大脑皮质，脑干和脊髓的上、下运动神经元，导致肌肉进行性无力、萎缩，最终麻痹、瘫痪和死亡。病因尚不明确。谷氨酸、氧化应激、线粒体功能障碍、神经纤维积聚、营养支持障碍、胶质细胞功能改变、病毒感染和免疫失衡都可能与ALS有关，但在疾病发病机理中的确切作用仍需要进一步明确[24]。

ALS可能的致病机制之一是血脑屏障，包括血脊髓屏障(blood-spinal cord barriers,BSCB)或血脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BCSFB)的损伤，加重了运动神经元损伤。这些屏障控制血液和脑/脊髓之间各种物质交换，维持CNS中适当平衡。2007年开始侧重血脑屏障和BSCB的相关机制研究。早期ALS动物模型证明血脑屏障/BSCB损伤后，疾病趋于恶化[25]。内皮转运系统损伤、紧密连接蛋白功能障碍，均损害血脑屏障/BSCB的完整性，导致血管渗漏，血铁黄素沉积。因此，在毒性物质进入运动神经元变性区域前，内皮细胞损伤可能对ALS疾病发病机制有影响[26]。

在运动神经元变性和神经血管炎症反应前，SOD1突变小鼠就出现内皮损伤和导致BSCB分解的紧密连接蛋白降低[27]，提示屏障损伤是一种疾病“引发剂”。ALS患者的尸检组织中也找到血脑屏障/BSCB损伤的证据，包括血脑屏障/BSCB损伤，表明ALS可能是神经血管疾病[28]。蛋白质的功能性渗漏、细胞迁移进入到CNS、紧密连接和转运系统损伤、基底膜组成改变、内皮细胞和星形胶质细胞的末端退化、血流改变、微血管损伤，均为ALS发病的关键特征，极大影响我们对ALS发病机制的理解，需要重新认识NVU是一个紧密结合的系统，并可能促进神经元存活[29]。

2.3 Huntington病

Huntington病是一种迟发型、进行性，以常染色体显性遗传为特征的神经退行性病变，起病隐匿，进展缓慢，以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍，终至痴呆为特征。病因是Huntington基因多核苷酸重复序列的错误表达，影响不同分子通路，最终导致神经功能失调和退化[30]。虽然Huntington病的病因已经明确，但其病理生理过程仍有待充分阐明[31]。

CNS的神经变性疾病与脑血管系统显著改变相关，特别是与NVU和增加血脑屏障的通透性关系密切[32]。血管生成不良、脑血管变化和血脑屏障渗漏是导致神经退行性病变的重要因素。尽管需要进一步研究确定，一些检测结果支持血管异常对Huntington病发展中有关键作用[33]。

2.4 MS

MS是一种免疫相关的进行性CNS脱髓鞘炎性神经退化疾病，主要表现为视觉丧失、感觉障碍、运动功能下降或丧失等。近几年提出自身免疫、病毒感染、家族遗传、环境因素及个体易感性综合作用的多病因学说，但真正的病因尚不明确，多认为是由于自身免疫细胞的抗原反应导致炎症性脱髓鞘病变所致：自身免疫性淋巴细胞大量增殖并穿透血脑屏障进入CNS，与CNS免疫细胞结合，导致CNS慢性炎症反应，从而导致轴索损伤和髓鞘脱失；之后白质和灰质内形成斑块，引起神经缺陷，进而引发MS[34]。

实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)模型利用髓鞘蛋白或T细胞被动转移，使CNS发生炎性浸润、髓鞘脱失。EAE动物可发生白质和灰质脱髓鞘，临床表现、生化、组织和免疫病理特征都与MS非常相似，被普遍用于MS的相关研究[35]。MS小鼠模型研究显示，细胞在MS发病中有重要作用。活化的细胞破坏血脑屏障并分泌促炎因子，然后跨过血脑屏障和BCSFB在脑组织和脑脊液中聚集，分泌IL-17的细胞在降低CNS自身免疫中起重要作用[36]。Th17淋巴细胞分泌的IL-17很可能导致血脑屏障功能障碍和神经元死亡。Th17细胞穿透血脑屏障，同时释放炎症介质，包括IL-17A，能下调血脑屏障连接蛋白，增加血脑屏障通透性，有助于可溶性炎性分子和其他循环免疫分子进入CNS。MS患者脑脊液中IL-17A水平与嗜中性粒细胞水平上升和血脑屏障破坏相关，表明IL-17对于EAE和MS有相似的致病性[37]。因此可以确认MS的发生与血脑屏障破坏有密切联系。但是目前仍不确定它是发病的原因还是免疫细胞侵入CNS的结果。

3 结语

越来越多的证据表明，诸多神经退行性疾病与脑血管变化相关，包括神经血管和血脑屏障。神经血管疾病中的NVU功能改变可能会指引我们发现新的治疗靶点，从而在控制神经退行性疾病的进展和/或延迟其发作、修复和保护细胞方面发挥作用。在神经系统疾病中，血脑屏障完整性的破坏通常会加大毒性物质侵入CNS的风险，炎症、创伤及神经退行性疾病常是因为血脑屏障通透性增大而发生，保护血脑屏障的完整性对神经系统疾病的治疗至关重要。另一方面，当前仍存在许多难点和问题，如血脑屏障的完整性对神经血管的保护所带来的积极作用以及血脑屏障本身低通透性导致治疗药物无法有效到达病灶之间的矛盾。相信未来对于NVU可以提供更有价值的治疗策略，进一步适用于广泛的神经退行性疾病。

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