无并发症淋病抗生素治疗指南比较

韩燕 尹跃平 王千秋

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所 中国疾病预防控制中心性病控制中心参比实验室（韩燕、尹跃平），性病防治室（王千秋）

临床诊疗指南是针对特定的临床情况，系统制订出帮助医生作出恰当处理的推荐意见。指南需要基于对现有证据通过系统综述形成的证据以及对各种可选的干预方式进行利弊评价之后提出最优指导意见。临床诊疗指南为发达国家提供了比较合理、安全、规范、节约的医疗服务指导原则［1］。淋病是常见性传播疾病，由淋球菌感染所致，全球每年约有7 800万新发感染［2］。该病可以通过抗生素治愈，但是由于抗菌药物广泛应用、不正确使用甚至滥用，导致淋球菌耐药性不断出现变化。目前淋球菌几乎对曾经的一线治疗药物都发生了耐药：磺胺类药物、青霉素、四环素及喹诺酮类药物［3］。现今一线治疗药物为头孢曲松，但近年监测数据显示，淋球菌对头孢菌素类药物最低抑菌值呈现逐年上升趋势［4-6］，继2003年日本报道淋病患者头孢克肟治疗失败后，加拿大、英国、南非、奥地利及挪威等国也相继报道了头孢克肟治疗淋病失败的病例。2011年日本又报道了头孢曲松治疗淋球菌性咽炎失败的病例［7］，头孢菌素类药物作为淋病治疗一线药物已经受到了威胁［8］，2012年世界卫生组织（WHO）发布了“控制淋球菌耐药菌株传播和影响的全球行动计划”［9］。为了应对淋球菌日益变化的耐药形势，许多国家治疗淋病方案随之改变。

一、日本性传播疾病诊疗指南

日本在2011年即修订了性传播疾病诊疗指南，指南对尿道炎、子宫颈炎、精囊炎或盆腔炎、咽炎、结膜炎及播散性淋球菌感染的治疗提供了指导意见：推荐使用大剂量头孢曲松（1 g）单次治疗无并发症尿道炎或子宫颈炎淋病患者，或头孢地嗪1 g静脉注射或大观霉素2 g单次肌内注射。淋球菌性咽炎则建议使用头孢曲松1 g单次静脉注射；头孢地嗪1～2 g每日1～2次，持续1～3 d静脉注射［10］。2016年再次修订，新版本仍将头孢曲松作为第一推荐药物治疗淋球菌感染引起的尿道炎和子宫颈炎，而大观霉素作为第二推荐药物；不再推荐头孢地嗪；咽炎则只推荐头孢曲松1 g单次静脉注射［11］。

二、英国成人淋病诊疗指南

2011年英国发布了成人淋病诊疗指南并沿用至今：头孢曲松500 mg联合阿奇霉素1 g顿服。并提出了多个替选方案：头孢克肟400 mg口服、大观霉素2 g肌内注射、头孢噻肟500 mg肌内注射、头孢西丁2 g肌内注射联合丙磺舒1 g口服、头孢泊肟200 mg口服、环丙沙星500 mg或氧氟沙星400 mg口服，并指出这些替选方案并不是治愈淋病的最佳方案，建议临床医生根据不同情况参考使用［12］。对淋球菌性咽炎治疗则推荐头孢曲松500 mg肌内注射联合1 g阿奇霉素口服；或环丙沙星500 mg口服（淋球菌对环丙沙星敏感）；或氧氟沙星400 mg口服（淋球菌对氧氟沙星敏感）。

三、欧洲成人淋病管理指南

欧洲最新指南为2012年欧洲成人淋病管理指南，其中对成年无并发症淋球菌感染者（尿道炎、宫颈炎及直肠炎）建议的首选方案是联合疗法：头孢曲松500 mg肌内注射联合阿奇霉素2 g口服；替选方案为：头孢克肟400 mg口服联合阿奇霉素2 g口服、或头孢曲松500 mg肌内注射、或大观霉素2 g肌内注射联合阿奇霉素2 g口服、或环丙沙星500 mg口服或氧氟沙星400 mg口服。但不推荐单用阿奇霉素治疗。对于无并发症淋球菌性咽炎的首选治疗方案为头孢曲松单剂量500 mg肌内注射联合阿奇霉素2 g口服。替选方案为头孢曲松单剂量500 mg肌内注射［13］。

四、加拿大性传播疾病指南

加拿大在2013年对淋病的诊疗指南进行了修订，对生殖道及肛肠部位淋球菌感染建议首选头孢曲松250 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服或头孢克肟800 mg口服联合阿奇霉素1 g口服；替选方案为大观霉素2 g肌内注射联合阿奇霉素1 g口服，或阿奇霉素2 g顿服。对口咽部淋球菌感染建议首选头孢曲松250 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服，头孢克肟800 mg口服联合阿奇霉素1 g口服或仅用阿奇霉素2 g口服作为替选方案［14］。

五、新西兰淋病管理指南

新西兰在2015年发布治疗指南中同样推荐两种药物联合治疗无并发症淋病：头孢曲松500 mg肌内注射并联合阿奇霉素1 g口服。如果淋球菌药物敏感性试验显示环丙沙星敏感，可选用环丙沙星500 mg口服联合阿奇霉素1 g口服，但不建议用于孕期妇女感染和口咽部感染［15］。

六、美国性传播疾病治疗指南

美国2015年发布的性传播疾病治疗指南中对淋球菌感染所采用首选治疗药物较日本和欧洲指南所推荐的剂量低：头孢曲松250 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服；替选方案为头孢克肟400 mg联合阿奇霉素1 g口服。淋球菌性咽炎则推荐头孢曲松250 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服治疗［16］。

七、澳大利亚性传播感染管理指南

2016年澳大利亚指南中仅推荐头孢曲松500 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服的方案治疗无并发症淋病（含口咽部淋球菌感染），不做替选方案的推荐。对直肠共感染生殖道沙眼衣原体的患者在推荐方案上增加了多西环素：无症状者多西环素100 mg每天2次，共7 d；有症状的患者则予21 d治疗［17］。

八、中国性传播疾病临床诊疗与防治指南

2014年中国疾病预防控制中心性病控制中心、中华医学会皮肤性病学分会性病学组、中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会发布了梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2014），对无并发症淋病推荐方案是头孢曲松250 mg肌内注射，单次给药；或者大观霉素2 g（宫颈炎予4 g）肌内注射，单次给药。如果衣原体感染不能排除，加上抗沙眼衣原体感染药物。替代方案中提出：头孢噻肟1 g肌内注射，单次给药；其他第三代头孢菌素类，如已证明其疗效较好，亦可选作替代药物。淋球菌性咽炎推荐方案为头孢曲松250 mg肌内注射，单次给药；或头孢噻肟1 g肌内注射，单次给药。中国指南与其他国家指南最大区别在于联合用药，目前我国对淋病治疗主要还是单药治疗，剂量偏低［18］。

九、WHO淋病治疗指南

WHO在2016年更新的淋球菌治疗指南中提出：各个地区使用指南时应参考当地近年来淋球菌分离株耐药监测数据。对于没有耐药数据地区，WHO治疗指南建议采取两种药物联合治疗生殖道或直肠淋球菌感染：头孢曲松250 mg肌内注射联合阿奇霉素1 g口服；头孢克肟400 mg口服联合阿奇霉素1 g口服。如果当地耐药监测数据表明，分离株对头孢曲松、头孢克肟及大观霉素敏感，则可采用单药治疗生殖道或直肠淋球菌感染方案：头孢曲松单剂量250 mg肌内注射；头孢克肟单剂量400 mg口服或大观霉素单剂量2 g肌内注射。虽然目前还没有高质量证据显示联合治疗优于单药治疗，但是由于许多地区出现了单药治疗耐药的现象，且许多地区缺乏耐药监测数据，因此两种药物联合治疗较单药治疗更受欢迎。由于其他注射类或口服类头孢菌素类药物在有效性和药物动力学或药效学上并没有优于头孢曲松和头孢克肟，因此并不推荐其他注射类或口服类头孢菌素类药物用于淋病治疗。对于口咽部淋球菌感染的治疗同样分为联合治疗和单药治疗：联合治疗方案所使用的药物、剂量及使用方式均与生殖道或直肠淋球菌感染的治疗相同；但单药治疗仅推荐头孢曲松250 mg肌内注射，单次给药。同时提出了对淋病治疗失败病例治疗方案：如果使用治疗方案不是WHO所推荐而发生失败，则按照WHO治疗方案再进行治疗；如果使用WHO所推荐单药治疗方案发生失败，则选用WHO联合治疗方案进行治疗；如果怀疑再感染，则按照WHO治疗方案再次治疗并强调禁欲或使用安全套，同时提倡性伴治疗；如果治疗失败且分离株对不同抗生素耐药，选择对分离株敏感药物进行再治疗；如果使用WHO所推荐联合治疗方案发生失败，则加大联合药物使用剂量，即：头孢曲松500 mg肌内注射联合阿奇霉素2 g口服；头孢克肟800 mg口服联合阿奇霉素2 g口服；庆大霉素240 mg肌内注射联合阿奇霉素2 g口服；大观霉素2 g肌内注射联合阿奇霉素2 g口服［19］。

十、结语

纵观多国治疗指南，发现治疗淋病首选方案基本相似，目前首选的药物主要为头孢曲松，因此如何使用好现有的抗生素应对日趋严重的淋球菌耐药形势显得尤为重要。分析各个国家指南的特点我们发现，①头孢曲松的使用剂量有所增大：临床经验数据显示，高剂量头孢曲松对治疗不同部位无并发症淋病安全有效［20］，但是目前还没有临床实验数据显示头孢曲松＞250 mg剂量疗效优于250 mg［16］；②普遍推荐联合阿奇霉素治疗是基于以下几个方面考虑：淋病患者合并生殖道沙眼衣原体感染的比例较高，可以通过阿奇霉素来治疗生殖道沙眼衣原体共感染，此外通过增加阿奇霉素使用还可以延缓头孢菌素类药物的耐药［21］。体外研究显示，联合使用头孢曲松和阿奇霉素对淋球菌为相加作用［22］，可促进咽部淋球菌清除［23］；③几乎所有的指南均不推荐单独使用阿奇霉素治疗淋病。虽然临床实验显示，2 g阿奇霉素口服可以有效治疗淋病（治愈率达98%），多数国家明确表示不推荐高剂量阿奇霉素单独治疗淋病。除了高剂量阿奇霉素会导致胃肠道不适，还考虑到许多地区已经发现阿奇霉素耐药和治疗失败病例，并且临床结果与体外敏感性实验不完全一致；④头孢克肟推荐减少，部分国家已经不推荐口服头孢菌素类药物治疗淋病，但是考虑到部分患者无法忍受肌注痛苦，或部分医疗点没有配备注射相关器具，因此在部分国家指南中仍推荐口服头孢克肟作为一线治疗药物。头孢克肟400 g单剂量口服曾经广泛应用于淋病治疗，但是随着治疗失败案例及400 mg头孢克肟单剂量治疗有效性不足的药物动力学研究的出现［23］，在使用头孢克肟400 mg单剂量口服治疗患者咽部淋球菌感染时，推荐加服2 g阿奇霉素。

淋球菌耐药已经成为治愈淋病的严重障碍，在制定临床治疗指南指导抗生素治疗淋病时，药物选择需要考虑当地耐药监测的大趋势、不同医院的选择限制、不同医院医疗器具的配备、不同患者对不同药物的适应程度及药物反应等。而在剂量考量上不仅需要考虑抗生素的剂量是否能够完全清除病菌，还需要考虑患者经济因素以及不同品牌抗生素的治疗效果。因此指南的制定需要因地制宜，才能更好地指导各级医生对淋病的治疗。