血管硬化剂治疗静脉畸形研究进展

李艺 郭皓 谷方晓 梁杰

静脉畸形占血管畸形的66%, 是先天性的胚胎静脉发育时产生结构异常导致的良性病变, 实质是静脉的异常沟通和扩张, 属于低流速脉管畸形, 发病率约为 1%［1-3］, 可发生于全身任意部位, 口腔颌面部占约2/5, 且皮肤是最常累及的组织, 其次是肌肉。静脉畸形病灶由分化成熟且增生率正常的内皮细胞层迂曲扩张形成的薄壁静脉和血窦组成, 由于平滑肌细胞稀少, 病变血管半径与血管壁厚度之比明显大于正常值, 血窦彼此交通, 整体结构呈海绵状, 充满流动缓慢的静脉血且因不断淤滞升压, 使静脉塑性障碍并进行性扩张［4］,偶可发现局部病灶内因血栓形成后机化、钙化产生的静脉石。除生理上使患者产生器官功能障碍, 局部压迫产生疼痛, 因肿胀肥大造成的外形毁损给患者心理上带来的影响可能更能降低其生活质量［5-7］。现临床上的治疗方法主要分为手术、硬化剂注射、激光、电化学治疗、射频消融、微波热凝、弹力压迫, 血管内硬化疗法彻底改变了静脉畸形的治疗, 已成为静脉畸形的首选治疗方法。本文综述了血管硬化剂治疗静脉畸形的研究进展。

1 无水乙醇

无水乙醇是静脉畸形中治疗有效率最高的液体硬化剂, 其能迅速导致组织坏死, 但也由于这种强烈的侵蚀作用, 即使做足预防措施, 仍会产生许多难以控制的并发症, 例如损伤周围神经、肌腱短缩、骨骼肌大量纤维化、组织坏死、中枢神经抑制、癫痫发作、肺血管痉挛甚至心脏停搏等［8-10］, 且治疗用量越大, 并发症发生率越高, 因此治疗过程中应严格控制无水乙醇用量＜1 ml/kg体重［11］推注速度控制在0.1 ml/kg体重, 每5分钟儿童用量应减半。用无水乙醇进行硬化疗法最常见的不良反应是疼痛和肿胀, 为避免严重并发症产生, 减少治疗后的不适, 临床上尝试了许多种方式。Lee等［12］用50%稀释乙醇治疗静脉畸形, 效果满意。相关学者［13］采用乙基纤维-乙醇进行注射, 还有运用乙醇温敏缓释凝胶(ethanol gel)等材料, 乙醇黏性增加, 因此向周围组织泄漏少, 都取得了良好的治疗结局；术前对预计一次无水乙醇治疗量＞20 ml的成人患者以及儿童患儿, 麻醉方式均选择全身麻醉；术中采取多点、多次、少量的注射方法, 对范围较大的病灶若需行多轮无水乙醇注射, 则每一轮次时间间隔至少10 min, 且辅助静脉造影, 时刻调整注射方式、剂量；术后监测血压、尿量, 予抗生素以预防感染,予平衡盐溶液和碳酸氢钠碱化尿液以预防肾功能损伤。为提高疗效, 只在非重要解剖部位的大型静脉畸形病灶应用无水乙醇注射, 其他部位尽量采用温和的硬化剂配合治疗, 或将无水乙醇与碘化油按5∶1配比进行硬化治疗也是可行的方案。

2 平阳霉素(pingyangmycin, PYMS)

1982年Lewis首先报道用博来霉素(bleomycin, BLM)治疗脉管性疾病, 国内的平阳霉素(天津太河制药有限公司,国药准字H12020933)是单一组分的博来霉素A5, 从20世纪90年代也开始将其应用于静脉畸形的治疗, 疗效确切。平阳霉素是一种抗肿瘤药物, 是由平阳链霉菌产生的一种抗生素,可干扰DNA的复制, 阻止内皮细胞增殖分裂, 注入血管中可引起无菌性炎症, 最终导致畸形静脉硬化萎缩［14］。注射平阳霉素可产生的不良反应最常见的是局部疼痛肿胀, 还有可能产生发热、过敏性休克、胃肠道反应、皮炎皮疹、组织溃疡坏死, 治疗总量较大时有肺纤维化风险, 治疗血管畸形的浓度为2.0 mg/ml, 成人用量＜8 mg/次, 儿童减半, 间隔1～2周可重复治疗, 治疗3～5次为1个疗程, 成人总注射量应＜40 mg,儿童减半, 药物联合方法为8 mg平阳霉素+1 ml 2%利多卡因+2 ml生理盐水+1 ml地塞米松。平阳霉素也可用于治疗婴幼儿血管瘤, 治疗浓度为1.6 mg/ml, 每隔2周重复1次, 药物联合方法为8 mg平阳霉素+1～3 ml 2%利多卡因+3～4 ml生理盐水+1 ml地塞米松, 还有报道称治疗血管瘤时将8 mg平阳霉素+8 ml生理盐水+30 mg强的松龙配比成1 mg/ml浓度的混悬液 , ＜2 岁用量 ＜2 mg/次 , ＜7 岁用量 ＜4 mg/次 , ＜14 岁用量＜6 mg/次, ＞15岁用量6～8 mg/次。为确保治疗的安全性和有效性, 除严格控制剂量外, 有许多文献报道［15-17］采用纤维蛋白胶(纤维蛋白粘合剂)与平阳霉素复合联用或采用平阳霉素碘油乳剂, 使药物在局部滞留时间延长并有缓释平阳霉素的效果, 可大幅减少平阳霉素用量；注射时开放静脉通道, 给予糖皮质激素可抗过敏, 并且与平阳霉素治疗上有协同作用。

3 沙培林

1987年Ogita等首先将沙培林用于治疗脉管畸形, 注射用链球菌制剂(商品名：沙培林, 山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司, 国药准字S19980003)与OK-432(商品名：Picibanil)相似, 同是溶血性链球菌经青霉素处理后低压冷冻干燥制成的低毒变异株制剂, 主要将其用于恶性肿瘤免疫治疗［18］, 后利用其注射后可刺激血管或淋巴管产生硬化作用的原理［19］,将其应用于治疗静脉畸形。治疗后常见并发症为一过性高热, 可持续2～4 d, 注意物理降温或服用退热剂, 对有高热惊厥史的患者和月龄＜3个月的婴儿慎用, 另外还可能出现局部红肿热痛的炎症反应。治疗前需行青霉素皮试, 静脉畸形治疗时成人初次应用剂量＜2 KE, 儿童减半, 每隔2～3周注射1次, 1个疗程为3～5次, 1疗程结束后需要间隔1个月才能接受下次治疗。药物配比方式是1 KE沙培林+10 ml生理盐水+30 mg强的松龙, 1 KE为0.1 mg干链球菌+2700 U青霉素。沙培林的临床治疗中对大囊性淋巴管畸形治疗效果理想, 对于静脉畸形的治疗沙培林首次注射治疗疗效较显著, 治疗次数增多疗效递次减弱, 病灶复发率高, 因此未得到广泛应用。

4 消痔灵

消痔灵注射液早期用于治疗痔疮, 可产生局部炎性栓塞,致纤维化程度较高［20］, 根据“酸可收敛, 涩可固脱”中医理论研制, 成分含五倍子(柔酸)、枸橼酸钠、明矾(硫酸钾铝)、甘油、低分子右旋糖酐和三氯叔丁醇等［21］。瘤腔内注射时若静脉畸形病灶较浅表, 则注射至瘤体轻微发白即可, 若病灶位置较深, 则注射至局部肿胀即可, 注射后除肿胀外, 未见特异性不良反应报道。消痔灵对血管瘤和静脉畸形的治疗未见临床广泛使用, 可能与标准治疗用量不确切、术后并发症尚不清晰有关, 还需在今后总结更多临床治疗经验。

5 聚多卡醇和聚桂醇

1966年Henschel首次报道聚多卡醇治疗下肢静脉曲张并取得良好效果, 聚多卡醇在欧美国家应用最广, 主要成分是聚氧乙烯月桂醇醚( aethoxysklerol), 安全浓度为0.25%～4.00%。据报道［22］, 向聚多卡醇溶液中加入少量透明质酸可以增加聚桂醇泡沫硬化剂的稳定性, 但是, 临床疗效是否有统计学意义的增加需要进一步观察。2008年中国研发面市的聚桂醇(1%乙氧硬化醇)与聚多卡醇主要成分相似, 是将聚二乙醇单十二醚溶于注射用水和乙醇, 配比成10 mg/ml的无色澄明液体。聚桂醇有良好的起泡性, 注入血管后损伤血管内皮细胞产生蛋白凝固达到治疗目的, 且具有局部麻醉作用, 是温和的泡沫硬化剂, 可适用于重要解剖部位的静脉畸形治疗［23］。聚桂醇极少引发过敏反应, 未见注射后产生色素沉着和溶血现象, 且疗效显著, 已成为国内最常用的泡沫硬化剂［24］。

6 鱼肝油酸钠

1930年Higgins和Kittel最先将鱼肝油酸钠用于静脉曲张治疗, 1935年, Harrower［25］最早报道鱼肝油酸钠治疗血管畸形。以往鱼肝油酸钠都以液体状态注射, 直至1939年, McAusland首先使用鱼肝油酸钠的泡沫形式治疗毛细血管扩张, 疗效满意。鱼肝油酸钠是从鳕鱼肝油中提取的脂肪酸混合物, 由于不是化学合成剂, 这种生物提取物的成分变化较大, 当前临床上应用的5%鱼肝油酸钠因去除了含氮脂肪酸成分, 过敏性有所降低。5%鱼肝油酸钠可使静脉畸形组织因毒性作用短时间内坏死, 注射管腔内的血流会变慢, 药物在局部滞留充分作用, 注射至瘤体周围时可阻断交通支, 达到充分硬化治疗效果, 有效率据报道达85%以上。使用剂量方面各报道不一, 有学者认为［26］应为静脉畸形瘤体直径的1/2～1/3,缓慢注射, 一次治疗原液总量应≤5 ml, 原则上7～10 d可重复注射, 治疗次数3～5次。刘宇飞［27］报道鱼肝油酸钠注射量应按静脉畸形体积2 ml/cm2为宜, 郅克谦等［28］报道1 cm2瘤体范围可注射5%鱼肝油酸钠0.25 ml, 寿柏泉等［29］报道治疗颌面部静脉畸形注射时按瘤体直径(cm)绝对值的0.5～1.0倍作为注射剂量, 例如瘤体直径为6 cm, 则鱼肝油酸钠剂量为3～6 ml, 总剂量不超过血容量的0.12%～0.16%, 且局部组织硬化程度与一次剂量大小呈正比。治疗的不良反应包括疼痛肿胀、局部溃疡、皮肤坏死、瘢痕形成、血尿、过敏反应, 严重者可出现器官功能障碍。鱼肝油酸钠是刺激性强的泡沫硬化剂, 用于重要解剖部位时应慎重操作, 在瘤体周围正常皮肤处进针, 密切观察注射过程中及治疗后静脉畸形病灶的变化及机体反应, 必要时与平阳霉素合用可产生协同作用提高治疗效果, 若引发局部皮肤坏死, 有报道可使用透明质酸酶和伊洛前列素(iloprost)促进鱼肝油酸钠的扩散吸收。

7 十四烷基硫酸钠

1946年Reiner首先应用十四烷基硫酸钠治疗静脉疾病,十四烷基硫酸钠是有肥皂性质的碱金属长链脂肪酸, 极易溶于血液, 是美国应用广泛的泡沫硬化剂, 国内少见。作用机制是分解静脉畸形血管内皮细胞的胞间粘合质, 引起内皮下胶原纤维暴露, 促使血管痉挛, 血小板聚集从而产生硬化作用。可使用的剂型为2 ml安瓿(浓度包括0.5%、1%、3%),5 ml安瓿(浓度包括0.2%、3%)［30,31］, 根据静脉畸形病灶大小、部位和分型及注射时瘤体硬化程度决定注射剂量, 一般不良反应为疼痛, 且病灶越表浅并发症发生率越少, 疼痛缓解越快［32］, 并有文献报道［33］在十四烷基硫酸钠或聚多卡醇中加入甘油增加硬化剂粘度, 从而提高泡沫硬化剂的稳定性,提高疗效。十四烷基硫酸钠治疗静脉畸形安全有效, 但复发率高, 在我国临床使用还需进一步研究。

8 小结

对于不同类型和位置的静脉畸形可采用不同的硬化剂,如高回流型的Ⅳ型静脉畸形可选用无水乙醇, 对部位浅表的Ⅲ型静脉畸形可选用聚桂醇, 还可采用多种硬化剂联合治疗。