脂肪因子与膝骨关节炎发病机制及补肾活血中药关系的研究概况

郭金花 徐福东

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是指膝关节以关节软骨退变和继发骨质增生为特征的疾病[1]，多见于老年人，以疼痛、肿胀、僵硬、功能受限为特点，严重时导致关节畸形，甚至丧失关节功能，影响患者正常生活和工作。目前KOA发病机制不明确且缺乏良好的治疗标准，对个人、家庭及社会带来巨大经济负担，因而成为现代医学的难题。积极探索KOA的发病机制及可能的影响因子，以寻求有效的治疗方法成为新的研究热点。近年来研究证实脂肪因子可影响KOA的发生发展，而补肾活血中药对其有一定调节作用。探索脂肪因子与KOA及补肾活血中药的关系，有利于进一步了解KOA的发病机制及中医药治疗KOA可能的作用机制。

1 脂肪因子与KOA

以往研究多认为脂肪代谢与心血管疾病[2]、2型糖尿病[3]、肝炎[4]等关系密切，肥胖一直被认为是骨关节炎的危险因素[5-6]。近年来随着脂肪因子的研究范围越来越广、越深入，有相当一部分研究表明脂肪因子与骨关节炎存在密切关系，瘦素、脂联素、抵抗素以及脂质运载蛋白研究较多[7-11]，脂肪组织功能障碍与某些慢性关节病（如KOA）密切相关[12]，但国内外均未见系统性报道，研究多处于基础实验阶段，临床报道仍相对欠缺。

1.1 瘦素 自1995年Halaas等利用DNA重组技术合成该蛋白以来，瘦素对关节软骨形成和蜕变过程的影响正逐步被人们了解。作为脂肪组织产生的细胞因子之一的瘦素，以往研究多集中在与肥胖密切联系的糖尿病、减肥等方面，而在骨关节炎中的研究相对较少，近年来对于该因子在骨关节炎中的作用正逐渐被发现，一些学者鉴于其与关节软骨、炎症因子等的密切关系，认为肥胖人群与骨关节炎之间的联系不仅仅是以往公众所认为的生物力学作用这一因素，瘦素可能是联系两者的潜在影响因子，可作为骨关节炎发生、发展的重要参考标志物[13-14]。

1.1.1 瘦素与关节软骨 众多动物实验及人体试验结果提示，瘦素可从不同方式影响关节软骨细胞的状态，抑制其生长，而促进骨质增生，进而导致KOA的病程不断加重。贾鹏等[15]通过在白色封闭群大鼠（sprague-dawley rats，SD rats）膝关节腔内注射瘦素，观察小鼠胫骨平台软骨中瘦素及软骨修复基因胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）的变化，结果发现OA关节软骨Leptin、IGF-Ⅰ的表达明显高于正常关节软骨。Zhao等[16]在研究中发现高剂量的瘦素可降低软骨祖细胞迁移的能力，抑制其成软骨潜能，增加其成骨能力，瘦素介导的软骨祖细胞分化行为，间接诱导了KOA的进展。Stannus等[17]通过检测不同KOA病变程度的老年人群血液，检测器血液中瘦素水平，发现血液中瘦素含量高低与其关节腔狭窄程度成正比。提示笔者瘦素对关节软骨可能起破坏性作用，肥胖对骨关节炎的作用可能由瘦素来介导。Williams等[18]及何凡等[19]也有相似的发现，其在研究中观察到瘦素与IL-6等炎症因子可在某种程度上加速KOA的发病和进展。综上可见体内瘦素水平与KOA严重程度成正相关，具体作用机制可能与其参与KOA患者膝关节中软骨基质代谢有关，同时参与病理过程中炎症的调节[20]。

1.1.2 瘦素与关节液 文献[21]收集KOA患者手术中的膝关节液，检测其瘦素水平并进行术前疼痛评估，发现术前肥胖的女性KOA患者疼痛程度和关节液中瘦素水平正相关，提示KOA患者术前疼痛可能由瘦素水平较高导致。Cao等[22]及徐巨梁[23]通过研究发现瘦素浓度与关节软骨的病变密切关联，两者呈正相关关系，意味着膝关节液中检测到的瘦素水平高低可作为其病变程度的初步判断。

1.1.3 瘦素与炎症因子 一些研究发现，在关节中瘦素表现出亲炎症反应的现象，文献[24]在临床中观察到KOA患者无论是血清瘦素，还是关节液瘦素，或者是白介素-6（interleukin-6，IL-6），其指标结果均与患者术前疼痛呈正相关关系，且女性在该方面表现得更为明显，其具体作用机制在Koskinen等[25]及Register等[26]研究中有所发现，在体外培养过程中发现瘦素的参与可使IL-1诱导NO生成，并直接激活一氧化氮氧化酶（NOS）的表达，干扰软骨细胞的生长和活性，间接导致炎症反应。Conde等[27]，Yang等[28]及Scotece等[29]通过研究发现，瘦素主要通过其对应的受体和肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干扰素γ（interferon-γ，INFγ）、IL、环氧化酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、NO等炎性因子结合产生生物学效应，在KOA等疾病中发挥作用，而炎症又能刺激骨骼增生并产生骨刺[30]。

1.2 抵抗素 Li等[31]在一项meta分析中发现在OA患者中，抵抗素水平高度表达，且在男性中国年更为明显。Koskinen等[32]通过研究发现血清抵抗素和关节液抵抗素均可检测到，和性别、体重指数以及是否合并糖尿病无明显联系，但和OA关节液中IL-6、MMP-1及MMP-3浓度高低密切联系，提醒笔者抵抗素对关节软骨作用可能与炎症和分解代谢因子有关，而使其成为一种防治OA药物的可能作用靶点。Song等[33]研究亦有相似的结果，关节液中抵抗素水平与OA病情成正相关关系，无论是X线严重程度还是WOMAC各项评分均不例外。由此可见，关节液抵抗素或许可以作为KOA病情的潜在生物标志物。

1.3 脂联素 脂联素对机体有广泛的保护作用，是唯一发挥保护作用的脂肪因子，其在骨关节炎中对软骨的作用，不同学者观点不同。高凯[34]认为脂联素在OA的进展中起保护作用，通过检测关节液中脂联素水平高低对判断OA病变严重的程度有帮助，可作为评价OA的一种生物标记物。de Boer等[35]持相同观点，该研究团队通过对OA软骨生物化学分析，发现OA患者关节液中脂联素高度表达，而其在血清中的水平与C-反应蛋白（highsensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平为负相关关系，可见脂联素可抑制和减缓膝骨关节炎的炎症反应，证实了脂联素对软骨的保护作用。而另外一些学者持相反态度，认为脂联素可加速软骨细胞破坏，可促使炎症因子浸润软骨，加重OA。梁海波等[36]通过同位素标签相对和绝对定量（isobaric tags for relmive and absolute quantification，iTRAQ）分析和免疫印迹技术（Western blot）验证发现脂联素在KOA患者的血清中的含量较高，从中猜测脂联素蛋白可能是KOA发生发展过程中的生物标志物，这为KOA发生发展机制及血清标志物的研究提供了新的线索。Kang等[37]及Francin等[38]则在观察中发现在KOA患者试验组中脂联素高度表达，并通过AMPK和JNK途径增加了MMPs和iNOS的表达，导致其软骨基质降解，但其浓度与KOA的严重程度未发现明显的规律。

1.4 脂质运载蛋白 另有文献[39]发现：分别敲除小鼠成骨细胞和脂肪细胞中的脂质运载蛋白2（Lipocalin 2，LCN2）基因，结果显示，小鼠血液中LCN2水平分别降低了67%和27%。在分析了所有组织中的LCN2后发现其在骨骼中的表达水平至少高于脂肪组织十倍。文献[40]通过实验发现，成骨细胞负调控脂肪形成的转录因子（forkhead box O1，FoxO1）基因缺陷的小鼠成骨细胞表达出高量的LCN2，且该类小鼠食量及体重均比对照组少。该研究进一步阐述了肥胖与膝骨关节炎的关系可能不仅仅是生物力学及下肢力线的联系，与其脂肪中产生的脂肪因子对骨关节炎发生发展过程中的因子及基因存在一定的联系，有待进一步探索和深入研究。综上可见，作为脂肪因子大家族中的瘦素、抵抗素、脂联素、脂质运载蛋白等与骨关节炎有着密切的联系，通过关节软骨、关节液、炎症因子、骨赘、软骨下骨等多方位影响骨关节炎的病理过程。笔者认为，在KOA的发病机制及根本治疗还未能有效得到解决的医疗水平上，若能从中有所发现，将可能提供一个更为有利的方向探索。

2 脂肪因子与补肾活血中药

在中医学中，因为KOA主症为疼痛，多归属于“痹证”“骨痹”范畴，后期又因为疼痛而不敢过多行走，间接导致肌肉废而不用，行走困难，又归属于“痿病”。中医认为该病乃本虚标实引起，以肝肾亏虚为本，风、寒、湿、痰、瘀为标，KOA病程均较长，久病容易导致瘀。大量临床研究证实临床上KOA以肝肾亏虚证为主，补益肝肾、强壮筋骨是治疗肝肾亏虚型KOA的关键。近年部分学者发现补益肝肾的中医药不仅可以很好地调节脂肪代谢，还可干预脂肪因子的分泌，但目前中医药干预脂肪因子的研究多在基础研究阶段，且以肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、肝炎等应用较多，而在骨关节炎方面的研究资料则较为匮乏。

2.1 脂肪因子与中药复方 朱阳春[41]将补肾通督胶囊应用在类风湿关节炎中，发现试验组治疗后患者血清中瘦素水平明显降低，且效果优于对照组。姚军孝等[42]用熟地、山萸肉等组方而成的滋补肾精方药液灌喂肾精不足的小鼠，结果发现试验组小鼠血清瘦素及其受体水平明显降低，而升高神经肽Y活性则增强。何君源等[43]在研究中发现由熟地、续断等组成的补肾祛痰方可明显降低超重肾虚型骨关节炎大鼠膝关节液中瘦素和MMP-13的mRNA含量，为补肾中药在膝骨关节炎的临床研究奠定了理论基础。李瑶等[44]在以补肾活血为组方原则的研究中发现补肾活血组调节血脂的作用及脂肪因子水平显著优于对照组。林寒梅等[45]发现补肾活血化痰中药可提高体内血清脂联素水平，而抑制抵抗素活性。研究发现补肾活血方可提高血清脂联素水平，抑 制瘦 素[46-49]、hs-CRP[46-50]、TNF-α[46-48，50]、NO[46-47]水平，可见补肾活血方药可降低瘦素活性，且对炎症有一定抑制作用，减缓炎症发生发展，提示补肾活血中药治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎临床疗效显著，其作用机制可能与此有关。赵盟[51]用壮骨蠲痹汤治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎早、中期患者，治疗4周后发现试验组患者的IL-18水平下降，而脂联素水平较治疗前则明显上升，提示补肾壮骨中药能有效调控脂联素水平，抑制炎症因子的表达，可显著改善膝骨关节炎患者临床症状。

2.2 脂肪因子与单味中药 临床中，治疗肝肾亏虚型KOA的单味中药有很多，如鹿茸、菟丝子、牛膝、枸杞、补骨脂、骨碎补、杜仲、淫羊藿等。张展等[52]在研究中发现鹿茸肽与TGF-β1联合应用可以促进细胞外基质糖胺聚糖和二型胶原的聚集，可诱导脂肪间充质干细胞分化成软骨细胞。而顾效瑜[53]则通过观察发现灌喂鹿茸药液的小鼠，其瘦素和脂联素的mRNA水平明显低于对照组，证实了单药鹿茸对脂肪因子代谢的干预作用。Fujikawa等[54]通过研究发现杜仲叶提取物能提高血浆脂联素水平，而抑制抵抗素和TNF-α的表达。徐玉顺等[55]、蔡辉等[56]通过实验发现淫羊藿可降低血脂水平，升高血清脂联素水平，且其作用效果与药物剂量高低成正比。由此可见鹿茸、枸杞、杜仲、淫羊藿等补益肝肾药物不仅对抵抗素、脂联素等脂肪因子有改善作用，同时还具有促进软骨形成的作用。

随着社会经济发展及老龄化趋势不断加重，KOA受累人群将越来越广，而具体发病机制仍不明，严重阻碍新的治疗方法和药物的开发，同时制约了部分KOA患者治疗方式的选择。随着近年来脂肪因子与膝骨关节炎及中医药研究的不断深入，KOA发病机制及治疗选择将可能带来新的启发。各种与脂肪因子、脂代谢紊乱相关的细胞因子、信号通路在KOA发病机制中的重要作用的发现，为进一步探索KOA提供了更多的依据。利用自体脂肪干细胞体内移植治疗KOA成为一种可能，但需进一步研究[57]。而一些生物制剂和KOA相关的微小RNA模拟物已处于临床试验阶段[58]。因此，根据KOA发病机制研发不同靶点的新型药物有望在不久的将来改变目前KOA的防治现状。

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