输血超敏反应临床研究进展

李广秋 袁建喜

输血不单是临床治疗重要组成部分，同时也是治疗疾病和抢救的重要手段之一。但输血不良反应和输血相关传染性疾病随时都有在临床治疗过程中发生的可能。要想很好地预防输血不良反应，定期调查分析输血反应是预防发生的重要方法[1]。输注血浆成分引起的输血过敏反应（Ⅰ型速发性变态反应）和血浆成分中IgG和IgM类抗体引起输血类过敏反应（Ⅱ型或Ⅲ型超敏反应）是常见的输血超敏反应形式，所有输血反应中输血超敏反应发生率排第二。血浆输注过敏反应率最高，为1%～3%。虽然输血超敏反应的急救措施没有显著变化，但在该反应病理生理学上取得了一些进展。本文结合国内相关文献研究进展，对该反应的发生机制、病因学、临床概况、预防性治疗做出浅析。现报道如下。

1 输血超敏反应的病因学

1.1 血浆蛋白的输入 遗传多态性造成异个体的血浆蛋白结构存在差异，存在异体血浆输注导致发生输血反应的可能。如屡次给不存在某种血浆蛋白的患者输入普通的血浆制品，可引起患者发生输血过敏反应或类过敏反应。

1.1.1 IgA同种免疫 IgA缺乏症作为一种已知病因最为明确的输血类过敏反应，在1968年已经报道[2]。抗IgA抗体分为类特异性和限制特异性两大类，多为IgG型，抗原抗体反应激活补体从而释放出C5a、C3a等，引起类过敏反应[2]。类特异性抗IgA患者血清中无IgA，产生的抗IgA与所有IgA可产生反应，血清中滴度较高；限制特异性抗IgA患者的IgA含量正常或偏低，但缺乏某一种IgA亚类，产生的抗IgA有局限性，仅仅与相应缺乏的亚类IgA（如IgA1或IgA2）产生反应，血清中滴度较低。

1.1.2 结合珠蛋白（haptoglobin，Hp） 输入血浆制品多次的Hp缺乏症患者可产生针对结合珠蛋白的抗体。4 138例案例显示：由抗结合珠蛋白抗体引起的类过敏反应比抗IgA高6倍，且在这些患者血清中都检出IgE与IgG抗Hp抗体[3]。类似研究报道，在中国人群中尚未见。

1.1.3 IgG和IgM同种异型抗体 异个体间IgG重链（γ链）抗原性存在差异，输血或者多次妊娠产生同种异型抗体（抗Gm），再次给予血浆或免疫球蛋白成分输入，可引起输血超敏反应[4]。

1.1.4 被动获得抗体 多次妊娠的经产妇和过敏体质者输血时被动获得与体内相应的抗原匹配的抗体，可引起超敏反应[5]。用IgA缺乏的献血者中的含抗IgA抗体的血小板输注，发生反应的概率并未增加[6-7]。

1.2 血浆蛋白衍生物的输入

1.2.1 白蛋白 输注白蛋白主要引起类过敏反应，多次输注白蛋白给过敏体质者，可引起Ⅰ型变态反应[8]。另外，人血浆中含有激肽系统的血管活性物质，若输注含有激肽释放酶原激活物（PKA）的白蛋白，可导致血压下降、面部潮红、呼吸困难等[9]。

1.2.2 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig） Ig制剂多作用于IgA缺乏症者，引起过敏反应[10]。静注Ig导致免疫球蛋白同种免疫，激活补体同时产生血管活性物质和致敏毒素以及炎性介质，释放纤维蛋白溶酶、血管舒缓素、PKA等，是产生超敏反应的主要原因。此外，较正常人而言，低丙种球蛋白血症患者输注免疫球蛋白制剂更易发生过敏反应，即使采用肌注方式亦易发生[10]。

1.3 血小板输注 近几年的研究发现，因血小板成分输注而引起的超敏反应占比最大[6]。有研究报告发现，血小板成分输注引起超敏反应约占0.01%，远超FFP成分输注（0.003%）和红细胞成分输注（0.002%）[11]。对于这一现象，一种猜测是白细胞衍生的细胞因子因血小板室温振荡储存导致浓度增高。但研究发现，无论去不去白或血浆的血小板引起的过敏和发热反应发生率相似[12]。鉴于此，正是去白细胞方法无法有效降低高反应率的原因。

1.4 过敏体质和特应原 将使用过青霉素的供者血液输入青霉素过敏者，过敏者体内的青霉素型特异性IgE抗体可通过激活肥大细胞引起严重过敏。该过敏反应发生率为0.017%～0.04%，是医源性严重过敏反应的第2大原因[13]。此外，镍过敏的受血者使用镍制品的输血器后也可引起过敏反应。

2 输血超敏反应的发生机制

经典IgE介导的输血过敏反应，一般也称“过敏反应”，包括全身性输血过敏反应和无并发症的输血过敏反应；其他机制（非IgE抗体）介导的输血类过敏反应与前者不易区分，故通称“输血过敏反应”[14]。

2.1 经典IgE介导的输血过敏反应 目前已理清该反应的机制，由机体致敏逐渐过渡到激发阶段，再到效应阶段，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒产生多种炎症介质，最终导致过敏反应的发生。研究发现，组胺是肥大细胞产生的主要介质之一。在浓缩血小板和少浆红细胞的血浆里也检验出组胺水平增高。血液储存的时长与输血过敏反应概率的概率成正比。储存过程中，MIP-1α、IL-8等化学趋化因子也会升高，招募和激活嗜碱性粒细胞释放组胺。此外，由浓缩血小板中衍生的调节正常T细胞表达分泌因子（Regulated upon activated normal T cell expressed and secreted，RANTES）的浓度升高和储存血液过程中产生的细胞因子都可增加输血过敏反应发生率。

2.2 IgG和IgM抗体介导的输血类过敏反应 输血类过敏反应与过敏反应的发生机制相似，但不涉及IgE抗体。输血类过敏反应主要通过IgG和IgM抗体形成免疫复合物从而导致补体激活，产生C3a、C4a、C5a等过敏毒素，并激活肥大和嗜碱性粒细胞。另外，IgG4的亚类抗体结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的Fc受体上，结合过敏原，介导细胞的活化和脱颗粒[15]。IgA以外的其他血浆蛋白的缺乏（补体、vWF因子、结合珠蛋白的缺乏等）也可引起过敏反应或类过敏反应，IgA同种免疫成为最典型的输血类过敏反应例子。

2.3 血小板导致的输血超敏反应 同肥大细胞作用原理一样，血小板表面固有表达（Fc段ε受体Ⅰ和Ⅱ）与特异性IgE结合而被激活[16]。释放或代谢产生5-羟色胺、血小板第4因子、血小板活化因子、RANTES、β-血小板球蛋白等多种生物活性介质，从而导致血管通透性增强及白细胞的招募和聚集，同时加快血小板激活。研究证明，血小板第4因子还会参与碱性粒细胞和肥大细胞组胺的释放[17]。板活化因子具有充当引起过敏性休克活动介质的可能，动物实验结果证明，青霉素引起的全身性过敏反应，循环中血小板活化因子水平升高迅速[18]。血小板活化因子拮抗剂和抑制物则可避免血小板活化因子诱导和过敏性休克导致的死亡[19]。肥大细胞缺陷的小鼠实验证实，没有肥大细胞的参与，血小板介导的超敏反应仍能发生[20]。有研究显示，参与超敏反应和血小板活化的可能还有血小板表面的趋化因子受体[21]。研究表明，导致高反应率的也可能是血小板膜衍生微颗粒[22]。正常生理条件下，经血小板活化后，带负电荷的磷脂酰丝氨酸和带负电荷的磷脂酰乙醇胺翻转到膜表面或微颗粒膜外，以助于激活凝血途径。然而带负电荷的血小板微粒膜表面也助于激活补体途径，可引起超敏反应。有些患者倾向于对含量高并渗透性强的负电荷分子引起的超敏反应，而反应过程中抗原抗体并未参与。

3 输血超敏反应的临床概况

3.1 临床分型及临床表现 输血超敏反应可从临床表现上分为无并发症的输血过敏反应和严重过敏反应或类过敏反应两大类。前者发生率高，发生率为1%～3%，主要伴有较轻的全身或局部皮疹、皮肤瘙痒，无发热伴寒战；可用抗组胺治疗快速缓解。后者发生率低于前者，为0.1%～0.2%，多为全身性严重反应，涉及消化、呼吸系统和心血管等，常伴随喉头水肿、低血压、支气管痉挛等临床表现，发热伴寒战。有的患者甚至出现过敏性休克，发生率为0.002%～0.005%，可导致死亡[22]。以上两种反应为同一体的不同组成部分，过敏体质的患者发生反应的概率更高。

3.2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反应 在一定条件下，抗原性物质作用于机体，会产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，如果与进入的抗原再次结合，可导致机体生理功能紊乱及组织损害的免疫病理反应[23]。变应原作为导致该反应的抗原性物质，分为完全抗原和半抗原。花粉、异种动物血清、寄生虫、组织细胞、动物皮毛、微生物等称为完全抗原，非那西汀、磺胺、青霉素等药物，或生漆等低分子物质称为半抗原。超敏反应又因不同性质的反应原、参与因素、进入途径、个体反应性和发生机制的不同而差异。（1）Ⅰ型超敏反应：机体进入反应原后，会有选择的引诱特异性B细胞产出免疫球蛋白，与嗜碱性粒细胞表面的FcεRI或肥大细胞结合，使机体致敏，当抗原再次进入机体时，会和已结合在致敏靶细胞上的免疫球蛋白特异性结合，出现细胞脱颗粒反应，从而导致毛细血管扩张、平滑肌收缩、腺体分泌增加等一系列病理变化[24]。（2）Ⅱ型超敏反应：抗体与靶细胞膜上的相应抗原结合后，可通过抗体的ADCC和调理作用、补体作用和刺激或阻断靶细胞等三条途径杀伤靶细胞，主要引起输血反应、免疫性血细胞减少症、新生儿溶血症等疾病。（3）Ⅲ超敏反应：循环免疫复合物是引起组织损伤的始动因素，损伤主要引起类风湿性关节炎、血清病、过敏性休克样反应、系统性红斑狼疮、毛细支气管炎、感染后肾小球肾炎等疾病[25]。（4）Ⅳ超敏反应：是一种无关补体和抗体，以细胞变性坏死及单核细胞浸润为主要特征的超敏反应，包括接触性皮炎、传染性超敏反应、结核菌素反应、移植排斥反应等临床疾病。

4 输血超敏反应的预防治疗

一旦输血超敏反应发生，应立刻停输血液，输注氯化钠注射液保证静脉输液畅通，可给予抗组织胺药物以有效减轻超敏反应。针对有反应史的成年患者，让其在输血前1 h及输血时两个时间段各口服50 mg苯海拉明；若输血后仍意外发生超敏反应，轻度可采取另一静脉注射扑尔敏10 mg或苯海拉明25 mg；重度可皮下注射1∶1 000肾上腺素0.4 mL；过敏休克可选择1∶1 000肾上腺素0.1 mL缓慢静脉注射；发生会厌水肿，立即实施气管切开或喉插管术，并注射氢化可的松。对有反应史的患者输血时应注意：不选用有过敏史及注射过或服用过药物的献血者血液；排除使用含有抗IgA或抗HLA阳性的经产妇或有输血史的献血者血液；储备缺IgA血液，便于提供给缺IgA患者使用；禁用血浆制品和血浆，使用冷冻红细胞、洗涤红细胞或洗涤浓缩血小板。

输血过敏反应作为一种由多种诱因引起，具有不同发病病因及机理的临床综合征。由于目前只掌握了少部分有关输血超敏反应的病因和发生机制，因此还没有非常全面和可行的检测方法。在现有进展的基础上，深层次掌握发生机制，研制灵敏度更高的检测方法，对提高诊断率、减少发生率、改善或建立更为有效的防治策略，具有积极的意义。

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