针刺对脑卒中肢体痉挛期γ-氨基丁酸影响的研究进展*

谢莉娜,谢志强,黄麟荇,王彭汉,郭 斌,岳增辉

(湖南中医药大学，湖南 长沙 410007)

随着生活水平的不断提高，脑卒中的发病率也有所增长，在美国脑卒中的死亡率极高，仅次于心脏病和癌症之后,排第3位，更是人类致残性疾病中最严重的一种[1]；同时我国流行病学统计也显示，脑卒中已成为第一大致残和第二大致死原因[2]。卒中后痉挛导致的残疾正逐渐成为患者的重要健康问题[3]，据报道，每年约200万人发生脑卒中，70%～80%患者因残疾而丧失了独立生活的能力[4]。足以显见，脑卒中给社会带来的极大的负面影响，是临床上亟待解决的难题。据统计显示约39%的脑卒中患者在首次发病后1年内将会出现肢体痉挛[5]，主要表现为肌张力增高、肢体关节挛缩、运动功能障碍、腱反射异常，甚至出现疼痛等，如果治疗不及时、失治或者误治将致残疾。

1 肢体痉挛的中医病因病机

脑卒中在中医学中归属于“中风”，首见于《黄帝内经》，其病因病机在唐宋以前多以正气亏虚、风邪入中立论，治疗当扶正祛邪；金元以后多以内伤积损立论，治疗当以内伤为主，自此脑血管病的病因彻底转入了内因学说[6]。而肢体痉挛作为中风常见的并发症，属于祖国医学“痉证”范畴[7]，病位在经筋，“宗筋主束骨而利机关也”。中风后的痉挛性偏瘫的病因病机从古至今各医家有着不同的见解， 《灵枢·经筋》中云：“经筋之病，寒则反折筋急，热则筋弛纵不收，阴痿不用。阳急则反折，阴急则俯不伸”，表明因外邪侵袭，痹阻经筋，阴阳失调，而发为本病；且阴阳学说也认为中风后肢体痉挛状态是阴阳失调所致[8]。张景岳则认为其病机在于阴虚血少、筋脉失养，“凡属阴虚血少之辈，不能养营筋脉，如中风之有此者……总属阴虚之证”[9]。《临证指南医案·痉厥》有热盛生风而发为痉的记载：“五液竭尽，阳气与内风鸱张，遂变为痉”；同时《温热经纬》又云:“木旺由于水亏，故得引火生风，反焚其木，以致痉厥”。田丰玮等[10]提出其病机根本在于阳气虚衰、 湿阴血瘀，前者是致病根本原因，后者是筋脉痉挛的诱因，主要病变脏腑为脾胃。任正强[11]认为中风后肢体痉挛病机乃以元阳亏虚、经筋失养为主。总体而言，脑卒中后肢体痉挛的病机在于筋脉失养，可分为外感、内伤两方面，外感是因风、寒、湿邪壅滞筋脉，气血运行不畅，筋脉失养,或火热之邪耗劫津液，燔灼肝经，筋脉失濡，肝风内动，发为本病；内伤则为肝肾亏虚，阴虚血少，或久病不愈，脾胃不足，痰瘀阻络，筋脉失养所致。

2 肢体痉挛的现代医学发病机制

目前,脑卒中后肢体痉挛的具体病理生理机制尚未完全明确,大致有3种观点被国内外所认可：①中枢性运动抑制系统失调：Esquenazi A等[12]认为中枢性运动抑制系统的失调，造成了a运动神经元和下运动神经元相互制约、相互作用失衡的局面，促使下运动神经元上升为优势地位，导致中枢性运动抑制系统作用被削弱，低级中枢的原始功能释放，最终引发了运动环路兴奋性的亢进。因此，在临床上出现了以上肢屈肌群和下肢伸肌群为主的肌张力增高的“Weinickee．Mann”体位；同时Simon O等[13]也提出可能是由于脊髓上神经通路的调节作用失效，导致肌肉流变性质改变,脊髓水平新神经旁路的形成以及脊髓反射的亢进均是导致肢体痉挛的观点。②神经递质的失衡和紊乱：抑制性递质:γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸(Glycine， Gly)；兴奋性递质:谷氨酸(Glutamic acid，Glu)、天门冬氨酸(Aspartic acid，Asp)；调节性递质:去甲肾上腺素(Norepinephrine,noradrenalin，NA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine ，5-HT)、多巴胺( Dopamlile ，DA)[14]。抑制性递质缺乏或兴奋性递质增加,均能引起和加重痉挛状态[15]。③肌肉长期制动和废用：Kamper DG等[16]认为脑卒中后肌张力增高、肢体痉挛除了是因上运动神经元受损所致外，还与制动和废用造成的肌肉无力等非中枢神经系统有一定关系，长期的制动和废用，会改变肌肉等组织生理特性，比如肌原纤维横桥链接断裂、肌小结节递减、肌肉水分丧失、胶原粘滞性改变和沉积等可造成肌肉张力过高、甚至挛缩和僵硬。

以上3种机制揭示了中枢性运动抑制系统失调、神经递质的失衡和紊乱、肌肉长期制动和废用等相关机制均能引发肢体痉挛状态。因此，到目前为止，对γ-氨基丁酸(GABA)与肢体痉挛的关系进行了大量基础及临床研究。

3 GABA的生理特点

GABA由大脑内的兴奋性神经递质Glu在谷氨酸脱羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)的作用下脱去羧基生成，广泛分布于中枢神经系统中[17]。GABA分为3种亚型：离子型受体GABA A、GABA C，代谢型受体GABA B；其中GABA A、GABA B主要分布在海马、皮质等部位[18]。GABA可通过激活GABA受体(主要包括GABAα、GABAβ受体)，触发神经元细胞膜上的Cl-离子通道的改变，刺激神经元细胞Ga2+、K+等的活动，从而发挥其突触前、后的抑制效用[19]。另外，通过对GABA转运蛋白(GAT)的表达调节，调控GABA 的回吸收，从而影响抑制性突触间信号的传递过程[20]。

GABA在减轻缺血诱导的神经元损伤的同时，它的升高可能对缺血性脑损伤具有保护作用[21]。研究表明：在细胞水平上GABA A受体和GABA B受体共激活具有很强的叠加保护效应，这可能和GABA A受体可以提高 GABA B受体的细胞内摄作用有关[22]；Hutchinson等[23]也认为在脑缺血时，兴奋性神经递质的释放剧增，可能是由于大脑半球在受到损害时形成的一种自身保护机制。

另外，作为脑内最重要的抑制性递质之一、众多抗痉挛药物的靶点的GABA受体GABA B在脑瘫中引起痉挛状态有效药物起重要作用[24]；Fink AJ等[25]通过研究发现选择性基因敲除GABA合成酶Gad2表达的中间神经元可影响肌肉活动,而增加GABA、运用GABA受体激动剂能缓解肢体痉挛症状。

4 针刺对脑卒中肢体痉挛期GABA影响的研究

针灸治疗脑卒中肢体痉挛已有悠久历史，其中《灵枢·热病》篇提及:“偏枯，身偏不用而痛……病在分腠之间，巨针取之，益其不足，损其有余，乃可复也”；而近些年来，针刺治疗脑卒中肢体痉挛期研究越来越多，疗效显著。目前对于脑卒中肢体痉挛期的针刺治疗主要包括：单纯针刺治疗(电针、平衡针、经筋刺法、阳明刺法等)、针刺与康复结合治疗、针刺与药物结合治疗等。同时，针刺对脑卒中肢体痉挛期GABA影响的研究也日益增多，无论是动物实验还是临床研究，均可表明对于脑卒中后肢体痉挛治疗，针刺可通过调控GABA神经递质，起到显著的疗效。

4.1 针刺对GABA影响的基础研究

在基础研究中，通过电针、平衡针、针刺督脉法等手法对痉挛模型大鼠进行治疗，调节脑内及脊髓GABA含量，对痉挛的缓解产生重要的影响。

4.1.1 电针刺法 电针作为一种特殊针刺手法，能够更加精准的控制刺激量，在发挥针刺和脉冲的叠加作用的基础上，改善局部组织血液循环[26]，缓解痉挛状态。秦思[27]通过脑卒中后肢体痉挛大鼠电针，表明电针跷脉腧穴可降低缺血性脑卒中大鼠中枢系统中GABA转运体(Vesicular GABA transporter，VGAT)、琥珀酸半醛脱氨酶(Succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH)和GABA(GABA-T)转氨酶的活性，使GABA在突触间隙中浓度增高，发挥其抑制性突触的传递作用，达到改善脑卒中肢体痉挛的目的。另外毛雪莲等[28]通过实验，进一步证明了电针可降低中枢系统中SSADH的释放，使GABA在突触间隙中浓度增高，加强GABA的抑制作用，从而缓解脑卒中肢体痉挛。综观以上实验，表明电针可通过增高突触间隙中GABA浓度，加强GABA的抑制性作用，而调节脑卒中肢体痉挛。

4.1.2 平衡针刺法 平衡针刺法通过刺激机体平衡系统躯体神经系统，调节经络系统的阴阳平衡[29]。目前平衡针刺法对脑卒中肢体痉挛大鼠GABA影响的研究较少。曾友华等[30]通过大脑中动脉内栓线阻断法制备脑卒中后肢体痉挛大鼠的模型,在光镜下观察脑干组织GABABR 1蛋白的表达情况，结果提示，平衡针刺组与其他组相比较，蛋白细胞表达更为明显。因此可通过该实验可得知，平衡针刺法可能通过调控神经细胞膜周围GABABR 1蛋白，而调节GABAB水平，达到缓解痉挛的目的。

4.1.3 针刺督脉法 督脉为阳脉之海，上络于脑；脑为诸阳之会，因此督脉与脑密切相关，针刺督脉法改善脑缺血，促进缺血区脑灌注，保护神经元。在基础研究中，针刺督脉法治疗脑卒中肢体痉挛期大鼠不胜枚举，但对于痉挛期大鼠的GABA少之又少。 杨进廉等[31]对脑卒中肢体痉挛期的SD大鼠采用针刺督脉法进行干预，最终检测指标可看出：针刺督脉组能明显升高痉挛大鼠模型脑内及脊髓内GABA含量，而且针刺患侧加督脉组提高GABA含量，其他两组无明显影响。该实验表明了针刺督脉和患侧能够调控痉挛大鼠脑和脊髓内与痉挛有关的GABA含量，最终缓解肢体痉挛。

综观以上动物实验，大多采用MCAO法制作肢体痉挛模型，与其他对照组进行对比，分析脑内及脊髓内等有关GABA含量中GABABR 1、GABA转运体(VGAT)、GABA转氨酶等，通过各种针刺手法调控GABA含量，改善肢体痉挛。

4.2 针刺对GABA影响的临床研究

在临床研究中，主要是通过电针、阳陵泉透刺阴陵泉法、经筋刺法、针药结合法等手法治疗脑卒中肢体痉挛，分析对照组与治疗组的血清及脑脊液GABA含量及Glu/GABA值，探讨其与缓解肌痉挛的关系。

4.2.1 单纯针刺疗法 单纯针刺疗法主要包括电针、透刺疗法、经筋刺法等手法，均在临床上取得了明显的疗效。李良[32]通过64例患者观察电针对脑卒中肢体痉挛期血清Glu、GABA含量及Glu/GABA值的影响，3个疗程结束后，研究提示：通过下调血清的Glu含量及Glu/GABA的比值、增加血清中的GABA含量,电针缓解脑卒中肢体痉挛取得了明显疗效。舒丽华[33]通过对60例脑卒中后下肢痉挛患者治疗，表明阳陵泉透刺阴陵泉可通过其强烈的刺激感，增强了反射的敏感化、神经递质释放与抑制的影响，从而提高了血清中的GABA含量，缓解肢体痉挛。另外，岳增辉等[34]通过经筋刺法调节脑脊液中GABA的浓度改善了56名脑卒中患者的肢体痉挛症状。

4.2.2 针药结合疗法 除了单纯的针刺疗法，同时在临床有大量通过针药结合疗法来调节GABA浓度，缓解肢体痉挛的研究，其疗效显著，值得推广。刘嘉林等[35]为探讨泻阴补阳针刺法联合化痰通络解痉汤治疗脑卒中痉挛性瘫痪的临床疗效，对186例患者进行治疗，结果显示：与对照组相比，研究组的治疗率占明显优势，血清中GABA水平呈增高状态。同时李中等[36]通过临床观察发现针刺八脉穴联合活血荣络颗粒可升高血清GABA含量而起到缓解痉挛状态的作用。从以上实验表明，针药结合治疗，也能够上调GABA含量，降低神经元的兴奋性，减轻痉挛。

综观以上临床实验，研究者们通过对针刺治疗脑卒中肢体痉挛的治疗，促进痉挛患者血清及脑脊液中GABA的释放，下调Glu/GABA的比值，从而达到缓解痉挛的疗效。

5 结语

现今医学界对脑卒中肢体痉挛的治疗主要包括针灸、药物、康复、手术等疗法。针刺作为一种无药毒副作用的、经济实用的、疗效显著的中医特色疗法，已经得到了广大人民的认可[37]。但是从近些年来的文献可以看出针刺对脑卒中后肢体痉挛期GABA影响的研究存在些许不足，具体如下：第一，近些年基础研究中，肢体痉挛模型的大多采用MACO法，与电毁损、电凝法等造模方法相比，是否为最为切实可行的模型，有待研究；第二，临床研究中，样本量较少，检测指标过于单一，诊断标准、疗效评分等不统一影响了最终疗效的判定，缺乏大样本的、更规范的、多中心的随机对照实验；第三，GABA分为离子型受体GABA A、GABA C、代谢型受体GABA B，在针刺治疗脑卒中肢体痉挛研究的文献中，对于这3种受体与肢体痉挛更为明确深入的相关机理探讨十分匮乏。因此，盼在今后有关于脑卒中肢体痉挛的针刺研究能更加完善，从多种角度去探究其理论机制，为针刺治疗脑卒中后肢体痉挛提供更好的循证医学证据，更大程度的提高患者的生活质量，加快其回归社会的进程。