补肾活血方对对比剂诱导的急性肾损伤患者不同标志物水平的影响

范丽 董正华 杨海霞 王瑞

[摘要] 目的 考察補肾活血方对对比剂诱导的急性肾损伤（CIAKI）患者不同标志物水平的影响。 方法 选取2016年10月～2018年1月在西电集团医院就诊的先后已行冠状动脉增强CT和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者243例为研究对象，按照随机数字表法将其分为两组，观察组119例，对照组124例。对照组给予0.9%氯化钠注射液静脉滴注水化治疗，观察组在对照组的基础上给予补肾活血方。比较两组治疗前后外周血胱抑素C（Cys C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、人肾损伤分子1（KIM-1）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平，并记录两组患者PCI术后72 h内发生CIAKI的情况。 结果 两组患者治疗后外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均高于治疗前（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均低于治疗前（P < 0.05）。治疗后，观察组外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于对照组（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于对照组（P < 0.05）。观察组CIAKI发生率（4.20%）显著低于对照组（11.29%）（P < 0.05）。 结论 补肾活血方干预有助于降低PCI及增强CT检查相关的CIAKI，与改善标志物相关。

[关键词] 补肾活血方；经皮冠状动脉介入治疗；增强CT；对比剂；急性肾损伤

[中图分类号] R692.5；R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（a）-0125-05

Effect of Bushen Huoxue Recipe on different markers in patients with contrast induced acute kidney injury

FAN Li1 DONG Zhenghua2 YANG Haixia1 WANG Rui3

1.Department of Nephrology， Xi′an Xidian Group Hospital， Shaanxi Province， Xi′an 710077， China； 2.College of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xi′an 712046， China； 3.Department of Internal Medicine， Northwest University Hospital， Shaanxi Province， Xi′an 710069， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bushen Huoxue Recipe on different markers in patients with contrast induced acute kidney injury （CIAKI）. Methods A total of 243 patients underwent coronary artery enhanced CT and percutaneous coronary intervention （PCI） were enrolled in Xi′an Xidian Group Hospital from October 2016 to January 2018. According to the random number table method， they were randomly divided into two groups： 119 cases in the observation group and 124 cases in the control group. The control group was given 0.9% Sodium Chloride Injection by intravenous drip irrigation， and the observation group was given Bushen Huoxue Recipe based on the treatment of control group. The cystatin c （Cys C）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， creatinine clearance rate （Ccr）， superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-Px）， tumor necrosis factor-alpha （TNF-α）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， keyboard input monitor-1 （KIM-1） and neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） in blood before and after treatment in the two groups were recorded and compared. The incidence of CIAKI within 72 h after PCI was recorded in the two groups. Results The levels of peripheral blood Cys C， BUN， Scr， TNF-α， CRP， IL-6， KIM-1 and NGAL of the two groups were higher than those before treatment （P < 0.05）， and Ccr， SOD and GSH-Px were lower than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the levels of peripheral blood Cys C， BUN， Scr， TNF-α， CRP， IL-6， KIM-1 and NGAL in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and Ccr， SOD and GSH-Px were higher than those of the control group （P < 0.05）. The incidence of CIAKI in the observation group （4.20%） was significantly lower than the control group （11.29%） （P < 0.05）. Conclusion Bushen Huoxue Recipe can help reduce PCI and enhance CT-related CIAKI， which is associated with improved markers.

[Key words] Bushen Huoxue Recipe； Percutaneous coronary intervention； Enhanced CT； Contrast； Acute kidney injury

随着医学影像及介入治疗的应用，越来越多的患者在短期接受冠状动脉增强CT和经皮冠状动脉介入治疗（PCI），因而与对比剂相关的造影剂肾病（CIN）及其所诱发的急性肾损伤的发生也同步增高，这种急性肾损伤不仅可延长患者的住院时间，增加住院费用，还可增加患者病死率，因此引起了临床医师的广泛关注[1-2]。目前对于影像及介入使用对比剂诱导的急性肾损伤（CIAKI）尚无特效药物治疗。肾损伤主要通过肾小球滤过率来反映，但肾小球滤过率难以直接检测，因此需要测定某些滤过相关的标志物来间接评估，对比剂相关的肾损伤指标较多，较为常用的有以下几个，如胱抑素C（Cys C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、人肾损伤分子1（KIM-1）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。各个指标均有不同的特点，如Cys C作为反映肾小球滤过率的内源性指标，可用于早期诊断肾损伤，BUN虽然是临床用于评估肾功能的常用指标，但容易受到年龄、性别的影响，Scr可在对比剂应用后至少24 h可升高，但该指标评估肾功能的敏感度不高，CRP是临床敏感有效的炎症标志物之一，其血清水平升高同时也介导炎性细胞因子的增高。因为上述指标在早期肾损伤或肾功能的参与程度不同，因此要常联用评估。补肾活血方，由黄芪、五味子、大黄、丹参、川芎、茵陈、草决明、青蒿、五灵脂、半枝莲和甘草等药物组成[3-4]，是西电集团医院（以下简称“我院”）肾内科长期针对CIAKI的经验方，获得较好的口碑。为此，本研究考察补肾活血方对PCI及增强CT检查相关AKI的预防疗效，并分析该方对上述常见的急性肾损伤标志物水平的影响，为补肾活血方的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月～2018年1月在我院就诊的先后已行冠状动脉增强CT和PCI治疗的患者243例，按随机数字表法将患者分为观察组（119例）和对照组（124例）。观察组体重指数（21.5±1.9）kg/m2；年龄（61.5±10.2）岁；男女比例77∶42；高血压病36例，糖尿病39例，高血脂30例，慢性心力衰竭12例，其他2例；急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ）（16.5±7.3）分；对比剂容积（136.81±29.51）mL。对照组体重指数（21.8±0.9）kg/m2；年龄（62.1±9.7）岁；男女比例75∶49；高血压病38例，糖尿病39例，高血脂32例，慢性心力衰竭12例，其他3例；APACHEⅡ评分（17.0±6.9）分；对比剂容积（141.92±34.12）mL。两组体重指数、年龄、男女比例、患病情况、APACHEⅡ评分和应用对比剂的容积比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：接受PCI治疗的患者；PCI术前未接受过活血补肾治疗；PCI术前未接受透析者。排除标准：年龄>75岁或<18岁；对本课题纳入研究的对比剂存在过敏史者；妊娠或哺乳期女性；治疗前Scr >44.2 μmol/L或难以获得外周血Scr基线水平；治疗前肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）；治疗前已伴有严重的肝肾功能障碍者；3个月内服用过肾毒性药物；资料不完整，患者或家属拒绝参加本研究。

1.2 治疗方法

两组患者均于术前3 h至术后约12 h给予1 mL/（kg·h）的0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，生产批号：160804，规格：250 mL∶2.25 g）静脉滴注水化治疗。观察组在上述基础上给予补肾活血方，组方如下：黄芪和五味子各30 g，大黄、丹参、川芎、茵陈、草决明和青蒿各20 g，五灵脂、半枝莲和甘草各10 g。煎煮2次，单次煎煮时间不得超过30 min，五灵脂包煎，合并煎液，浓缩至200 mL，分早晚2次口服。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 标志物 收集两组患者PCI术前及术后72 h的清晨空腹外周血，离心得血清，分别采用ADVIA2400型全自动生化仪（德国西门子公司）检测外周血Cys C、BUN和Scr；采用黄嘌呤氧化酶法检测外周血SOD；采用改进的DTNB显色法检测外周血GSH-Px；采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测外周血的TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL变化。Ccr计算公式：Ccr=（140-年龄）×体重（kg）×0.85（女性）/72×Scr。

1.3.2 急性肾损伤发生情况 记录使用对比剂后72 h内，排除非对比剂相关的肾损伤，Scr≥44.2 μmol/L。

1.4 统计学方法

采用统计分析软件SPSS 13.0对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后几种标志物水平比较

两组患者治疗前所有标志物水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均高于治疗前（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均低于治疗前（P < 0.05）。治疗后，观察组外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于对照组（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于对照组（P < 0.05）。見表1。

2.2 两组PCI术后72 h内发生CIAKI的比较

对照组发生CIAKI 14例（11.29%），观察组发生CIAKI 5例（4.20%），观察组CIAKI发生率显著低于对照组（χ2=4.234，P = 0.040）。

3 讨论

影像学领域的发展使得对比剂广泛应用，造成CIAKI的发病率不断攀升，一定程度影响预后。研究显示[5-6]，CIAKI与主要不良事件的发生密切相关，如与PCI术后未发生CIAKI的对照组比较，CIAKI患者发生血管并发症和大出血的概率增高，CIAKI与心肌梗死及1年内再次血管重建的高发率相关，PCI术后5年内的死亡率也明显增高。CIAKI的发生机制虽然没有完全明确，但大部分学者[7-8]认为CIAKI发生基于肾小球减少，内皮素、肾上腺素及对比剂诱发肾血管收缩，显著减少肾血流，减少超过50%，可持续几小时，其中对比剂在集合管及肾小管集聚，并使肾脏在透视下成像显影，对比剂可损伤肾小管上皮及血管内皮细胞，严重可致肾小管细胞坏死，受损程度与对比剂的接触时间和用量有关，接受对比剂的用量一般不超过基础肾小球滤过量的2倍，但对于行PCI者需要超过该标准，大约是普通推荐量的3倍，增加了肾损伤的病变风险，而该病变过程包括炎性反应及氧化应激反应。离体研究[9]也证实，用不同渗透压的对比剂预处理人胚肾细胞，肾细胞24 h的生存率显著降低。正如本研究结果所示，所有患者给予对比剂进行影像或介入治疗后的肾功能均有不同程度的变化，肾功能指标，如BUN和Scr增高，Ccr降低；肾损伤炎性反应指标，如Cys C、TNF-α、CRP和IL-6增高；氧化应激指标，如SOD和GSH-Px降低。提示对比剂存在明显的肾损伤作用，肾损伤伴随着炎症和氧化应激水平增高。

CIAKI目前主流的预防方案是水化治疗，因水化不仅可以降低对比剂与肾小管的接触和聚集浓度，预防肾小管堵塞，减轻对比剂对肾小管上皮细胞的直接毒害，而且可通过增加血管内血容量来增大肾髓质灌注，减轻肾脏血管收缩或肾脏灌注不足导致的肾损害，还具有安全和经济等优点[10-11]。但水化治疗的本质在于物理性降低肾损害，仍然不能避免发生CIAKI[12-13]。如本研究结果所示，给予水化治疗的对照组CIAKI共计14例，发生率为11.29%。

中医认为，CIAKI的病理在于外邪入络，导致瘀血阻滞，气滞不行，气化无力，因而发生少尿和无尿等症状。补肾活血方具有扩张血管、改善微循环、增加肾脏的灌注量、促进组织修复与再生、调节免疫功能、抑制肾脏及全身免疫损伤等作用。因此，对于CIAKI可以用补肾活血方进行预防治疗。补肾活血方由黄芪、五味子、大黄、丹参、川芎、茵陈、草决明、青蒿、五灵脂、半枝莲和甘草等药物组成。方中黄芪具有补肾益气、利尿消肿、益卫固表和托毒生肌之效，药理学研究显示黄芪可降低血液黏稠度，增强纤溶酶活性，改善肾脏血流灌注，降低脂质过氧化，有效清除氧自由基，不仅能保护残存肾单位，还可修补已破坏的肾单位[14-15]。黄芪中的黄芪苷可抑制NF-κB活化，发挥抗炎性反应，黄芪中的黄芪多糖可抑制炎性相关基因活化，黄芪中的异黄酮可抑制促炎因子TNF-α和白细胞介素-1（IL-1）表达，减轻肾损伤，正如本研究结果所示，与对照组比较，观察组患者治疗后外周血的TNF-α表达明显降低。五味子，味酸、苦、辛、咸和甘，具有益气生津和补肾宁心之效，现代研究显示五味子通过抗炎、抗氧化、清除自由基、降低过氧化物产生等途径降低尿蛋白，改善肾损害，五味子中的五味子乙素通过降低p53和Scr水平及抑制肾小管上皮细胞凋亡保护急性肾损伤，保护受损毛细血管，还可增加肾脏血流量，减轻近端肾小管损伤；大黄可降低Scr和BUN，降低非蛋白氮水平，改善酸碱平衡；丹参水提物可改善患者高凝状态，抑制成纤维细胞增殖，改善肾炎的纖维化病变；川芎所含的川芎嗪可抑制氧自由基在体内滞留，提高SOD水平，改善肾微循环，加速毛细血管血流速度，抑制白细胞游出；方中的茵陈和五灵脂均具有抗炎作用，能提高机体的SOD水平，加速体内自由基清除，降低自由基对肾组织的损害，其中五灵脂水提取物可降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，减轻血管内皮病变程度；半枝莲的免疫抑制作用可抑制炎性渗出，半枝莲中的多糖还具有免疫增强作用；大黄可抑制肾小管炎症细胞的表达，降低炎性反应，有助于肾功能恢复，调节免疫功能，增强体质，大黄中的大黄素可抑制脂多糖（LPS）诱导的Toll样受体2（TLR2）和白细胞介素-6（IL-6）mRNA表达，发挥免疫炎症调节作用。大黄与半枝莲联用，体现了驱邪不伤正、扶正不滞邪的辨证治疗原则[16-20]。方中甘草所含的甘草酸二铵可降低肾脏病理改变，还可减少外周血和肾组织的炎性因子。治疗后，观察组外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于对照组（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于对照组（P < 0.05），且观察组CIAKI发生率低于对照组。提示补肾活血方能有效降低炎性反应和氧化应激，进而减少肾功能损伤，预防CIAKI的发生。

本研究要注意的几个问题：纳入的几个药物均有不同程度的双向调节作用，其中大黄与丹参的双向最为典型，大黄既可活血也可止血。丹参和大黄在补肾活血方中起作用的方向与两药配伍有关，两药配伍在活血方面具有协同增效的作用，大黄的煎煮时间要短，一般不得超过30 min，降低大黄收敛止泻的作用[21-24]；虽然本研究提示补肾活血方可明显改善肾功能，减轻或降低对比剂造成的肾损伤，但补肾活血方的成分复杂，而且大部分药物的有效成分可经肾脏排泄，尤其在药物大量聚集时，药物可能对肾存在药源性损伤，例如大黄所含的鞣酸与甘草所含的甘草酸可反应生成大分子络合物沉淀，该沉淀物具有损伤肾小管上皮细胞的作用，方中不乏蛋白质或多糖等大分子物质，这些物质本身也存在致敏性，且随着分子量的增大，过敏反应发生概率也增高[25-26]，因此对于CIAKI采用补肾活血方治疗，不宜长期大量服用，中病即止。

综上所述，补肾活血方干预有助于降低PCI及增强CT检查相关的CIAKI，与改善标志物有关。但本研究纳入病例有限，而且受试病例也有纳入标准，除去了部分病例，也可能存在人为的选择偏倚，进一步的研究有必要纳入更多的病例进行研究。

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（收稿日期：2018-04-13 本文编辑：张瑜杰）